С.В. Столов, В.И.Мазуров, Н.Э. Линецкая, Е.Ф. Онищенко

Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Системная энзимотерапия в комплексном лечении стенокардии

В последние годы при лечении целого ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний широко используется системная энзимотерапия (СЭТ). В основе данного метода — способность комплекса гидролитических ферментов оказывать противовоспалительное, фибринолитическое и иммунорегулирующее действия. Установлено, что резорбированные энзимы, попадая в кровь, оказывают направленное фармакологическое воздействие [1—3]. При их непосредственном участии уменьшается инфильтрация плазматическими белками интерстиция, увеличивается элиминация белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, уменьшается гидрофильность тканей. Это, в свою очередь, обеспечивает восстановление микроциркуляции, утилизацию продуктов воспаления, а также улучшение снабжения тканей кислородом [4].

Энзимные препараты способны снижать тромбообразование, ингибируя агрегацию тромбоцитов, и усиливать процессы фибринолиза. Целый ряд клинических испытаний продемонстрировал высокую эффективность энзимных препаратов при лечении таких заболеваний, как тромбофлебиты, перифлебиты и облитерирующий эндартериит, а также при профилактике тромбоэмболических осложнений [4, 5].

Наряду с этим СЭТ оказывает существенное влияние на функциональное состояние иммунной системы. Рядом авторов [6—8] показано, что препараты СЭТ контролируют распределение, уровень активности и деградации ключевых цитокинов (фактора некроза опухоли-ФНО-a, интерлейкинов ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, a– и b-интерферонов). Экзогенные энзимы способны подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осуществлять их слущивание (sheding), а также тормозить активность адгезивных молекул [9]. Увеличивая гидролитическую активность сыворотки крови, они усиливают клиренс иммунных комплексов с увеличением их фрагментации, повышают функциональные возможности Fc-рецепторов фагоцитов, что способствует увеличению фагоцитарной активности клеток [10—12].

Цель работы — учитывая столь разнообразные эффекты СЭТ, выяснить место этого метода в лечении больных коронарным атеросклерозом, патогенетическими звеньями развития которого являются метаболические, реологические и иммунологические нарушения.

Материалы и методы. Было изучено влияние СЭТ на некоторые звенья атерогенеза у больных ИБС. Под наблюдением находилось 30 пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Средний возраст заболевших составлял 54±5,4 года, средняя длительность заболевания — 4,2±2,5 года; II функциональный класс (ФК) стенокардии диагностирован у 10 больных, III ФК — у 16, IV ФК — у 4. Всем пациентам назначались комплексное лечение, включающее базисные препараты (изосорбида мононитрат, бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, аспирин) и системная энзимотерапия.

В качестве лечебного препарата для СЭТ нами использовался вобэнзим в дозе по 5 драже 3 раза в день в течение 1—3 мес.

Группу контроля составили 32 пациента с ИБС в возрасте 57±9 лет, со средней длительностью заболевания 4±3,3 года; II ФК стенокардии диагностирован у 12 больных, III ФК — у 14, IV ФК — у 6. В комплексном лечении этих больных вобэнзим не применялся.

Всем пациентам была выполнена многопроекционная коронарная ангиография на аппарате ф. «Siemens» (Германия). Для оценки резерва коронарного кровотока пациентам проводилась проба с физической нагрузкой (тредмил-тест).

Трансторакальное эхокардиографическое исследование (эхоКГ) выполняли по стандартной методике на аппарате Logic-500 (ф. «Generel Electric», США). По трансмитральному потоку в левом желудочке оценивали скорость потока раннего диастолического наполнения (Е), скорость потока предсердного наполнения (А), соотношение этих скоростей (Е/А), время изоволюмического расслабления (IVRT). Изучался кровоток в месте впадения правой легочной вены в левое предсердие и регистрировалась скорость предсердного компонента (Va), на основании которой, по эмпирической формуле рассчитывалось конечное диастолическое давление в левом желудочке (ЕDPLV): EDPLV (мм рт. ст.)=0,48 · Va (см/с) – 1,6.

При двухмерной эхоКГ в диастолу обращали внимание на наличие в стенке левого желудочка участков с большей яркостью (большей ультразвуковой плотностью), чем окружающий миокард.

Уровни ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a измерялись при поступлении больного и через 2 нед методом иммуноферментного анализа c использованием тест-систем ф. «Amersham» (Англия).

Математическая обработка результатов осуществлялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT с использованием статистических пакетов программ Exell и Statistica-5. Для суждения о достоверности различий между группами по анализируемому показателю в случае распределения, близкого к нормальному, использовали критерий Стьюдента.

Полученные результаты. На первом этапе исследования было оценено влияние СЭТ на клиническое течение стенокардии. Практически все пациенты, получавшие вобэзим, отмечали существенное умень­шение клинических проявлений болезни, что выражалось снижением частоты приступов стенокардии и повышением толерантности к физической нагрузке — улучшение самочувствия отметили 90% больных. Наиболее активно редукцию приступов отмечали пациенты с III и IV ФК стенокардии.

У пациентов, принимавших вобэнзим, отмечено снижение частоты приступов стенокардии в неделю на 65% — с 17,6±2,5 до 6,2±1,3 (р=0,018). Интенсивность ангинозных болей по трехбалльной оценке пациентов (1 — легкий дискомфорт, 2 — загрудинная боль средней интенсивности, 3 — тяжелый приступ стенокардии) уменьшилась на 52% — с 2,5±0,3 до 1,3±0,15 баллов (р=0,42), в то время как у пациентов, получавших традиционную терапию, эти показатели снизились соответственно на 52,5% (р=0,08) и 25% (р=0,34). Потребность в нитроглицерине уменьшилась в группе принимавших вобэнзим на 65,8% — с 15,2±1,5 до 5,2±1,4 таблеток в неделю (р=0,153); в контрольной группе — на 58,7%, с 9,2±2,1 до 3,8±0,8 (р=0,26).

При проведении суточного мониторирования ЭКГ регистрировалось уменьшение не только количества депрессий сегмента ST, но и продолжительности ишемии по времени — эпизоды смещения сегмента ST регистрировались до назначения терапии у 84% больных, при повторном исследовании, выполненном через месяц, — лишь у 52%. Средняя продолжительность депрессии сегмента ST в течение суток до лечения составляла 14,3±4,2 мин, через месяц — 8,5±2,0 мин.

Доплерэхокардиографическое наблюдение за динамикой диастолического трансмитрального кровотока в левом желудочке позволило отметить улучшение показателей диастолической функции сердца. Через месяц от начала системной энзимотерапии по сравнению с исходным уровнем было зарегистрировано статистически достоверное уменьшение IVRT с 174,7±25,4 до 96,5±17,9 мс (р=0,378), повышение скорости быстрого наполнения Е с 58,4±19,6 до 83,8±15,65 см/с (р=0,491), понижение скорости предсердной фазы наполнения А с 91,4±20,3 до 56,7±18,2 см/с (р=0,347), повышение соотношения Е/А с 0,64±0,15 до 1,48±0,53 (р=0,477). При доплеровской оценке кровотока в правой верхней легочной вене отмечено достоверное (р=0,298) уменьшение Va с 41,6±8,2 до 28,7±5,9 см/с. При этом расчетное конечное диастолическое давление в левом желудочке после проведенного лечения снизилось с 18,4±6,2 до 12,2±4,8 мм рт.ст. (р=0,461).

Результаты доплерэхокардиографии показывают, что в результате комплексного лечения ИБС с применением СЭТ наблюдается улучшение диастолической функции левого желудочка со снижением в нем конечного диастолического давления. В то же время, со стороны показателей систолической функции левого желудочка (фракция выброса, степень передне-заднего укорочения левого желудочка, скорость открытия аортального клапана, максимальная скорость выброса из левого желудочка) достоверных изменений отмечено не было.

У 18 больных ИБС в начале курса лечения при двухмерной эхоКГ в разных сегментах стенки левого желудочка было отмечено наличие участков повышенной яркости. После проведенной терапии у 8 больных достоверно произошло уменьшение ультразвуковой плотности подобных участков миокарда.

На втором этапе исследования было оценено влияние СЭТ на содержание в крови показателей гуморального звена иммунной системы: иммуноглобулинов, С3– и С4– компонентов комплемента и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (табл. 1).

Таблица 1 Уровни иммуноглобулинов, С3-, С4-компонентов и ЦИК в сыворотке крови у больных ИБС, получавших СЭТ, и пациентов контрольной группы

Представленные данные свидетельствуют об отсутствии значимого влияния проводимой терапии на содержание в крови иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM; С3-, С4-компонентов ком­племента, иммунных комплексов. Отмечены тенденции к снижению концентрации IgG, но увеличению количества ЦИК через месяц использования СЭТ.

При исследовании реакции клеточного звена иммунной системы на проводимую терапию нами не установлено существенной разницы в содержании клеток CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16+ в основной и контрольной группах (см. рисунок).

Содержание субпопуляций лимфоцитов на 30-е сутки лечения

Динамика содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a у больных ИБС на фоне терапии вобэнзимом представлена в табл. 2.

Таблица 2 Содержание цитокинов в крови у больных стенокардией до и после лечения

*p<0,05.

Анализ полученных данных свидетельствует о благоприятном влиянии вобэнзима на содержание цитокинов в плазме крови у больных стенокардией. Получено достоверное снижение содержания ИЛ-1b и ИЛ-8 (р=0,012), отмечена тенденция к снижению содержания ИЛ-2 и ФНО-a. Содержание в крови ИЛ-6 не менялось на фоне лечения. Все это указывает на уменьшение активности иммунновоспалительного процесса у больных ИБС при проведении СЭТ.

При исследовании влияния вобэнзима на фагоцитарную активность макрофагов отмечено увеличение НСТ-теста с 4,5 до 13,25% (р=0,128), повышение фагоцитарного числа нейтрофилов с 55,0±4,94 до 67,45±3,32% (р=0,345) и моноцитов с 42,5±5,2 до 59,3±6,8% (p=0,232).

Известно, что препараты СЭТ улучшают процессы микроциркуляции за счет дезагрегантного и фибринолитического эффектов. Наряду с этим они повышают способность эритроцитов к деформабельности. У больных ИБС нарушения реологических свойств крови выявляются почти постоянно. На фоне лечения вобэнзимом отмечалось улучшение этих показателей (табл. 3).

Таблица 3 Влияние комплексной терапии на показатели свертывания крови у больных ИБС

*p<0,05.

На фоне терапии произошло увеличение индекса АПТВ (активированного парциального тромбопластинового времени), тромбинового времени, уменьшение Хагеман-зависимого лизиса эуглобулиновой фракции плазмы. Это свидетельствует об улучшении фибринолитических свойств крови, что благоприятно сказывается на течении стенокардии у наблюдаемых больных.

Известна важная роль тромбоцитарного звена в развитии и поддержании воспалительного процесса в стенке сосуда — повышение активности тромбоцитов приводит к синтезу медиаторов воспаления и формированию тромбоцитарных агрегатов, приводящих к нарушению артериального кровотока у больных ИБС. Профилактика и лечение этих осложнений возможны при использовании полиэнзимных средств. Результаты влияния вобэнзима на функциональную активность тромбоцитов представлены в табл. 4.

Таблица 4 Влияние комплексной терапии на показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у больных ИБС

*p<0,05.

Комплексная терапия больных стенокардией способствовала нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов. Увеличилось количество неактивных форм тромбоцитов — дискоцитов и уменьшилось содержание активных форм — сфероцитов и сфероэхиноцитов. Одновременно зафиксировано уменьшение числа тромбоцитов, вовлеченных в большие и малые агрегаты, с 0,4±0,08 до 0,15±0,09 (p=0,148).

Обсуждение результатов. Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии СЭТ на течение стенокардии, однако механизмы метода остаются до конца не ясными. В связи с этим нам представлялось важным оценить влияние СЭТ на некоторые показатели функционального состояния иммунной системы и гемореологии, играющие значимую роль в патогенезе ИБС.

Многочисленными исследованиями показано, что у больных ИБС развиваются нарушения в различных звеньях иммунной системы. В последнее время получены данные, позволившие предположить, что развитие атеросклероза может быть связано с хроническим иммунным воспалением, подобным реакции гиперчувствительности замедленного типа [13]. В пользу этого утверждения свидетельствуют обнаруживаемые в атеросклеротически измененных артериях Т– и В-лимфоциты, находящиеся в активном состоянии, отложение IgG и С3-, С5-фракций комплемента, очаговое разрастание соединительной ткани. Особая роль в индукции сосудистого повреждения отводится цитокинам ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, активно секретируемым антигенпрезентирующими клетками и лимфоцитами, инфильтрирующими атеросклеротически измененную сосудистую стенку. Непосредственной причиной формирования атеросклероза являются липопротеиды, проникающие в сосудистую стенку путем неспецифического рецептор-обусловленного эндоцитоза и подвергающиеся в интиме перекисной трансформации с образованием модифицированных липопротеидов. Измененные липопротеиды приобретают свойства аутоантигенов, к которым вырабатываются антитела, титр которых, в ряде случаев коррелирует со степенью прогрессирования атеросклероза. Модифицированные липопротеиды, присутствующие в большом количестве в богатой макрофагами зоне атеросклеротического процесса, активируют продукцию цитокинов и хемокинов, являющихся стимуляторами для Т– и В-клеточной миграции в атеросклеротические бляшки, а также выработки антител и дифференцировке цитотоксических лимфоцитов in suti. Через CD40L обеспечиваются костимуляторный сигнал для макрофагов и продукция ими провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, а также синтез оксида азота и свободных радикалов, усиливающих перекисную модификацию ЛПНП в атеросклеротических бляшках [14—16].

Таким образом, все приведенные данные диктуют необходимость применения у больных коронарным атеросклерозом в качестве этиотропной терапии средств, оказывающих иммунокорригирующее действие. В качестве такого средства мы предлагаем использовать энзимотерапию.

Контрольное исследование крови, выполненное у больных стенокардией через месяц от начала приема вобэнзима, выявило достоверное снижение содержания ИЛ-1b и ИЛ-8 и тенденцию к уменьшению содержания ИЛ-2 и TNF-a. Содержание в крови ИЛ-6 практически не изменилось. Можно предположить, что входящие в состав вобэнзима гидролитические энзимы способны ограничивать продукцию провоспалительных цитокинов непосредованно на уровне клетки-продуцента или опосредованно, через уменьшение воспалительного процесса в сосудистой стенке.

Способность отдельного цитокина оказывать соответствующие эффекты, зависит, главным образом, от рецепторного аппарата клетки-мишени. Снижение плотности рецепторов на клеточной мембране, по-существу, отменяет специфическое действие цитокина. Исследованиями, проведенными ранее, показана способность энзимов, входящих в состав вобэнзима, снижать экспрессию цитокиновых рецепторов и осуществлять их слущивание [4]. Это слущивание рецепторов обсуждается как возможный регуляторный механизм, противодействующий реализации эффектов цитокинов. Клиническая эффективность СЭТ при различных воспалительных процессах связана, по нашему мнению, не столько со снижением концентрации цитокинов в крови, сколько с препятствием реализации их провоспалительных эффектов на уровне клетки-мишени через активное слущивание цитокиновых рецепторов.

Изучение влияния СЭТ на содержание в крови лимфоцитов выявило отсутствие такового влияния; количественные показатели клеток CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, CD16+ сохранялись на одном уровне весь период наблюдения.

Несомненный интерес представляет изменение функциональной активности фагоцитов при проведении СЭТ. Стимуляция in vitro мононуклеаров и цитотоксических клеток гидролитическими энзимами (трипсин, химотрипсин, бромелаин, папаин) приводила к активации МФ на 700%, а NK — на 1300% [16, 17]. У наблюдаемых нами больных под влиянием СЭТ регистрировалось значимое увеличение фагоцитарного числа моноцитов и нейтрофилов и увеличение значений НСТ-теста почти в 3 раза. Таким образом, повышение функциональной активности фагоцитов может вносить вклад в реализацию лечебных эффектов СЭТ как за счет высвобождения эндотелий-релакси­рующих факторов клетками макрофагальной системы, так и за счет более полной элиминации иммунных комплексов, в избытке образующихся при атеросклерозе.

Используемые нами дозы вобэнзима не оказали существенного влияния на показатели гуморального звена иммунной системы: отмечены лишь тенденции к снижению содержания IgG, IgM, С3– и С4-компонентов комплемента и статистически недостоверное увеличение содержания в крови ЦИК.

Среди механизмов, участвующих в реализации лечебного эффекта СЭТ, необходимо отметить фибринолитическое и дезагрегантное действия гидролитических ферментов [18]. На фоне лечения произошло увеличение парциального тромбопластинового времени, возрастала фибринолитическая активность плазмы. В значительной степени улучшение гемодинамических показателей у больных ИБС связано с нормализацией функции тромбоцитов: в группе, получающих СЭТ, отмечено уменьшение активных форм тромбоцитов — сфероэхиноцитов и тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, по сравнению с группой контроля. Указанные изменения способствовали улучшению коронарного кровотока, уменьшали эндотелиальную дисфункцию.

Клиническая эффективность метода, выразившаяся в урежении приступов стенокардии, связана как с улучшением реологических свойств крови [19, 20] так и с уменьшением иммуновоспалительного процесса в сосудистой стенке, главным образом за счет уменьшения продукции провоспалительных цитокинов. Однако нельзя исключить и прямого вазодилатирующего эффекта энзимов, стимулирующих в эндотелии выработку таких релаксирующих факторов, как оксид азота и простациклин [19].

При анализе данных эхокардиографии выявлено улучшение диастолической функции сердца, что проявилось повышением скорости трансмитрального кровотока в фазу ранней диастолы и понижением скорости предсердной фазы наполнения левого желудочка. При этом расчетное конечное диастолическое давление в левом желудочке после проведенного лечения имело тенденцию к снижению с 18,4±6,2 до 12,2±4,8 мм рт. ст.

Интересные данные получены при исследовании морфофункциональных свойств миокарда. Применение СЭТ привело к снижению эхо-плотности в зонах очагового склероза за период наблюдения в среднем на 2,5 усл. ед. Исчезновение морфофункциональных параметров миокарда на фоне лечения мы склонны связывать, в первую очередь, с ликвидацией зон мышечной контрактуры. Менее вероятно прямое антисклеротическое влияние СЭТ на фиброзные очаги, хотя оно также не исключается.

Таким образом, можно констатировать эффективность системной энзимотерапии у больных стенокардией, проявившуюся в улучшении как клинической симптоматики, так и данных объективных исследований. Энзимы воздействуют на основные патогенетические факторы патологического процесса при стенокардии: уменьшают активность цитокинового звена воспаления, оказывают дезагрегантное и фибринолитическое действие, повышают фагоцитарную активность мононуклеаров.

Наряду с перечисленными эффектами энзимотерапии представляется важным отметить и общеметаболический эффект, связанный с улучшением обменных процессов в миокарде, способствующих улучшению функциональных показателей работы сердца.

Заключение. Полученные в процессе наблюдения клинико-лабораторные и эхокардио­графические данные позволяют рекомендовать использование энзимотерапии не только у больных с неосложненным течением ИБС, но и при структурных нарушениях в миокарде. Системная энзимотерапия особенно показана пациентам с тяжелым течением коронарного атеросклероза и больным с прогрессирующим течением стенокардии.

Энзимотерапия способствует снижению уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-a), оказывает фибринолитическое и дезагрегантное действие, улучшает морфофункциональные показатели миокарда.

Вобэнзим следует применять в комплексе с базисными средствами лечения ИБС: бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами. При необходимости препарат можно сочетать с ингибиторами АПФ, аспирином. Вобэнзим следует назначать в дозе 5 драже 3 раза в день до приема пищи в течение 1—2 мес, в последующем дозу препарата можно понижать до 6—9 драже в сутки. Все пациенты ИБС хорошо переносили комплексную терапию, серьезных побочных действий вобэнзима, потребовавших бы его отмены, зарегистрировано не было.

Противопоказаниями к назначению системной энзимотерапии являются заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови, тромбоцитопении, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

Литература

1. Matthews D.M. Protein Absorbtion. New York: Willey-Liss; 1992.
2. Barret A.J., Starkey P.M. The interaction of b2-M with proteinases. Biochem J 1973; 133: 709.
3. Streichhahn P., Pollinger W., Ransberger K. Resorption partikularer und makromolecularer Darminhaltsstoffe. Natur- und Ganzheitsmedizin 1988; 1: 90.
4. Системная энзимотерапия. Под редакцией В.И. Мазурова. СПб: Моби Дик; 1996; 206 с.
5. Guggenbichler J.P. Einfluss hydrolytischer Enzyme auf Thrombus-bildung und Thrombolyse. Med Welt 1988; 39: 277.
6. Desser L., Kokron E., Rehberger A. Tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6) synthesis in human peripheral blood mononuclear cells (PBMNC) induced by proteolytic enzymes and amylase in vitro and in vivo. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118(supp l): R81.
7. Nortier J., Vandenabeele P., Noel E. et al. Enzymatic degradation of tumor necrosis factor by activated human neutrophils: Role of elastase. Life Sciences 1991; 49: 1879—1886.
8. Leskovar P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte. Dtsch Z Oncol 1990;18: 120—124.
9. Bazil V., Strominger J.L. Shedding as a mechanism of down-modulation of CD14 on stimulated human monocytes. The Jornal of Immunology 1991;147(5): 1567—1574.
10. Tax W. J. M., Van de Winkel J.G. J. Human Fcg receptor II: A standby receptor activated by protheolysis? Immunology Today 1990;11(9): 308—310.
11. Steffen C., Menzel J. Grundlagenuntersuchung zur Enzymtherapie bei Immunkomplexkrankheiten. Wien Klin Wochenschr 1985; 97: 525.
12. Trevanil A. S., Andonegui G. A., Isturiz M. A. et al. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRII activity. Immunology 1994; 82: 632—637.
13. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Взгляд на решение проблемы атеросклероза. Вест Рос АМН 1999; 9: 33—37.
14. Amberger A., Maczek C., Jurgens G. et al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells. Cell Stress Chaperones 1997; 2(2): 94—103.
15. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996; 87(6): 2092—2147.
16. Mach F., Schonbeck U., Bonnefoy J.Y. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40. Circulation 1997; 96(2): 396—399.
17. Desser L., Rehberger A., Paucovits W. Proteolytic enzymes amylase induce cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells in vitro. Cancer Biotherapy 1994; 9(3): 253—263.
18. Kleine M.W., Pabst H. Wircung einer oralen Enzymtherapie auf experimentell erzeugte Hamatome. Forum Pract 1988; 27: 42—46.
19. Радзевич А.Э., Коняхин А.Ю., Шмелева Н.В. и др. Применение вобэнзима при лечении стенокардии напряжения: реология крови и фибринолиз. В кн.: VII Национальный конгресс «Человек и лекарство». М; 2000; с. 23.
20. Радзевич А.Э., Коняхин А.Ю., Зелтынь Е.М. и др. Применение Вобэнзима при лечении инфаркта миокарда: реология крови и фибринолиз. В кн.: VII Национальный конгресс «Человек и лекарство». М; 2000; с. 40.