И.Г.Терентьев, И.С.Шумская, В.И.Кирилин, С.С.Кузнецов, С.П.Петяшина

Нижегородская государственная медицинская академия;Областной онкологический диспансер, Нижний Новгород

Локальная ВЧ-гипертермия с токопроводящей жидкостью в комбинированном лечении рака молочной железы

Рак молочной железы занимает первое место в структуре женской онкологической заболеваемости, имея при этом явную тенденцию к неуклонному росту. Ежегодно его обнаруживают у 250 тыс. европейских женщин, а 52 тыс. женщин этих стран ежегодно от него умирают [1]. Несмотря на расширяющийся комплекс лечебных воздействий, результаты пятилетней выживаемости больных остаются неудовлетворительными. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при I-III стадиях рака молочной железы составляют 63,8-76,3% только при хирургическом лечении [2, 3] и 83,3-84,5% – после адъювантной химиотерапии [3]. Одной из основных причин этих малообнадеживающих показателей является недостаточный местный контроль опухолевого процесса при значительной способности рака молочной железы к раннему метастазированию и рецидивированию [4]. 30% больных раком умирает из-за того, что не удается добиться местного контроля над опухолевым процессом [5]. Поэтому остается актуальным поиск и исследование различных модификаторов лучевой терапии или способов дооперационного нелучевого воздействия на первичный очаг.

Локальная гипертермия является известным и достаточно широко распространенным способом радиомодификации. Основным аргументом для дополнения лучевой терапии гипертермией является повышение местного противоопухолевого эффекта без увеличения ущерба для здоровой ткани. Однако традиционные методики СВЧ-гипертермии не позволяют добиться равномерного прогрева опухолевой ткани и не обеспечивают адекватный температурный контроль ⁶.

С середины 80-х гг. XX века нижегородскими исследователями проводится изучение возможностей применения интерстициальной гипертермии для лечения злокачественных новообразований. В 1985 г. Н.Е.Яхонтовым, В.Ф.Пугачевым предложена ферромагнитная интерстициальная гипертермия ^8-10, однако большое количество осложнений ограничило ее широкое распространение в клинической практике. С 1993 г. НГМА совместно с НПО «Полет» активно ведутся разработки по применению локальной гипертермии с токопроводящими жидкостями (И.Д.Карев, В.В.Шкарин, Б.К.Долотов и др., заявка на патент РФ №930301981/14, БИ, 1997, №3) ¹¹.

Использование интерстициального способа гипертермического воздействия позволяет управлять структурой тепловыделения, обеспечивая минимальный уровень теплового воздействия на нормальные ткани и постоянный температурный контроль. Особенно эти критерии обеспечивает новая методика интерстициальной гипертермии на аппарате «Вулкан» с введением токопроводящей жидкости в зону первичной опухоли. Ее особенностью является применение 2 высокочастотных генераторов, работающих в импульсном режиме. Необходимость изменения технологии нагрева была вызвана неудовлетворительными результатами лечения больных, которым проводилась локальная гипертермия по первоначальной методике с одним генератором.

«Вулкан-1», изготовленный на НПО «Полет» (лицензия РУСС RU. МЕ34В.00208), прошедший технические и медицинские испытания, предназначен для дооперационного воздействия на опухоли (в том числе рак молочной железы) в плане комбинированного лечения способом локальной гипертермии с применением токо­проводящих жидкостей в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. Возможности аппарата и разработанная методика позволяют быстро и равномерно прогреть опухоль до температуры 43-47°С и поддерживать ее на протяжении всего сеанса лечения. Метод разогрева опухоли основан на прогревании ВЧ-током (13,56 МГц) объема токопроводящей жидкости, введенной в перитуморальное пространство. Токопроводящая жидкость представляет собой смесь раствора новокаина и полиглюкина, высокочастотный ток подается через 2-4 пары игл-электродов, присоединенных соответственно к 2-4 генераторам (количество электродов определяется размерами и конфигурацией опухоли). Сеанс продолжается 40-60 мин при температуре 43-46°С. Для достижения быстрого, равномерного и безболезненного нагрева опухоли используется импульсный режим подачи ВЧ-тока.

Данная методика была использована при комбинированном лечении больных раком молочной железы I-III стадий на базе Областного онкологического диспансера.

Мы располагаем опытом лечения 60 пациенток с протоковыми инфильтрирующими карциномами молочной железы (узловая форма), которым проводилась термолучевая терапия по следующей схеме:

1. первичная цитоморфологическая оценка новообразования с учетом данных маммографии, ультразвукового обследования молочных желез, пункционной биопсии;

2. предоперационный курс лучевой терапии на очаг и зоны регионарного метастазирования средними (по 3 Гр до СОД 45-50 Гр ) или крупными фракциями (по 5 Гр до СОД 25 Гр (эквивалентная доза 42 Гр согласно линейной квадратичной модели клеточной выживаемости) по показаниям у больных со II-III стадиями рака молочной железы;

3. предоперационная локальная гипертермия на аппарате «Вулкан-1» с введением токо­проводящей жидкости перитуморально.

Оперативное лечение осуществлялось в объеме как расширенных секторальных резекций с лимфаденэктомией, так и радикальных мастэктомий.

По возрастным группам больные распределились следующим образом: до 40 лет – 13 человек (22%), 40-50 лет – 22 (37%), 50-59 лет – 19 (32%), от 60 лет – 6 пациенток (10%). Лучевая терапия средними фракциями проводилась 44 больным (73%), крупными фракциями – 11 (18%), не проводилась – 5 (8%). Всем больным выполнена процедура локальной интерстициальной гипертермии с токопроводящей жидкостью объемом от 60 до 160 мл в зависимости от размеров и локализации опухоли в течение 45-120 мин. Мастэктомия выполнена 51 больной (85%), секторальная резекция – 9 (15%).

Результаты терапии оценивались по морфологическим ступенчатым серийным гистотопо­графическим срезам с применением традиционных методов окраски и некоторых гистохимических методов ⁷. Микроскопическое исследование операционного материала показало, что во всех наблюдениях закономерно во­зникают альтеративные изменения высокой степени выраженности, ассоциированные с грубыми расстройствами гемодинамики и гемореологии в виде резкой дилатации сосудов всех калибров, в том числе и крупных. Развиваются стазы, тромбы, фибриновые некрозы стенок с последующими экстравазатами.

Наибольший интерес представляет состояние опухолевой ткани, которая в той или иной степени некротизируется. Характерная особенность заключается в том, что некроз встречается не только в центре опухолевых узлов, но и на периферии, а также выявлена гибель раковых комплексов, заключенных внутри протоков молочной железы, расположенных вне новообразования. В среднем количество раковых клеток с ядерными и летальными цитоплазматическими повреждениями (т.е. нежизнеспособные формы) составляло 70,3% (колебания от 12 до 100%), что значительно выше, чем при локальной гипертермии на аппаратах предыдущих моделей ^{12, 13}. Митотическая активность оставшихся мало измененных клеток – низкая, с образованием лишь атипичных форм митозов с превалированием рассеивания хромосом в метафазе (т.е. нежизнеспособных форм).

Основными критериями оценки послужили: степень лечебного патоморфоза по Лавниковой, выраженность расстройств кровообращения в опухоли и на периферии, количество клеток с летальными и сублетальными повреждениями, пятилетняя безрецидивная выживаемость больных. Лечебный патоморфоз отсутствовал у 3,6% больных (все больные пролечены по первоначальной методике с одним ВЧ-генератором), 1-я степень наблюдалась у 12,5%, 2-я – у 30,4 %, 3-я – у 42,9%, 4-я – у 10,7%. Таким образом, высокие степени патоморфоза наблюдались в 53,6% случаев.

Следует отметить, что у 5 больных 0-1-я степени патоморфоза были получены при проведении локальной гипертермии по начальной методике с одним ВЧ-генератором. Локальная гипертермия в импульсном режиме проведена у 27 больных; в 66,67% случаев у них наблюдались 3-4-я степени лечебного патоморфоза. Особенность термолучевой терапии: наилучшие результаты достигнуты при лечении больных 30-45-летнего возраста, что, по-видимому, связано со слабой выраженностью жировой ткани в молочной железе, высокой чувствительностью низкодифференцированных карцином к гипертермическому воздействию. Отличительная черта всех гистотопограмм – наличие различной степени выраженности расстройств кровообращения как в очаге, так и на периферии опухоли.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость была прослежена у 23 больных и составила 87%, что превышает аналогичные показатели при использовании традиционных методов лечения.

Установка «Вулкан» имеет селективные возможности. Ткань молочной железы в перифокальной зоне травмируется меньше, хотя в ней и возникают расстройства кровообращения. После гипертермического воздействия не наблюдалось выраженных воспалительных реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки, требующих изменения операционной тактики и влияющих на процесс заживления послеоперационных ран.

Таким образом, метод локальной гипертермии на аппарате «Вулкан» может быть использован как дополнительный фактор воздействия на первичный очаг в плане комбинированного лечения больных раком молочной железы I-III стадий.

Литература

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема. Рос онк журнал 1998; 3: 8-21.

2. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы. Вопросы онкологии 1998; 5: 632-635.

3. Семиглазов В.Ф. Эффективность адъювантного лечения больных раком молочной железы ранних стадий (I-IIА). Вопросы онкологии 1998; 2: 46-49.

4. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М: Медицина; 1992.

5. Suit H.D. Potential for improving survival rates for the cancer patient by increasing the efficacy of treatment of the primary lesion. Cancer 1992; 50: 1227-1234.

6. Van der Zee J., Van Rhoon G.C. Hyperthermia in clinical oncology. Strahlentherapie und Oncologie 1991; 167: 46-61.

7. Торгушина Н.С., Кузнецов С.С., Сумина Т.В. Морфологические особенности карцином молочной железы при использовании в комбинированном лечении локальной гипертермии на аппарате "Вулкан". Мед журнал России 1998; 1-2: 118-122.

8. Яхонтов Н.Е., Панкстьянов А.И., Пугачев В.Ф. Сохраненные операции в сочетании с внутритканевой радиотерапией при комбинированном лечении больных раком молочной железы ранних стадий. Вопросы онкологии 1985. 31 (5): 66-68.

9. Пугачев В.Ф., Потехин П.П., Терентьева Н.А., Цыбусов С.Н., Кузин В.Б. Сравнительная характеристика структурных изменений некоторых лимфоидных органов на введение магнитных жидкостей. В кн: Тез. докл. II конференции по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине. Сухуми; 1985; 35-36.

10. Пугачев В.Ф., Яхонтов Н.Е., Давыдов В.Ф., Кузин В.Б., Масленникова А.В. Модификация локальной радиочастотной гипертермии при избирательной внутриопухолевой концентрации магнитных жидкостей. В кн.: Тез. докл. II конференции по применению магнитных жидкостей в биологии и медицине. Сухуми; 1985; с. 37.

11. Панкстьянов А.И., Карев И.Д., Долотов Б.К. Органосохраняющая комбинированная терапия рака молочной железы в I стадии заболевания. В кн.: Всерос. съезд онкологов. Тез. докл. Т.2. Ростов-на-Дону; 1985; с.453.

12. Кузнецов С.С. Патоморфоз карцином молочной железы после применения локальной гипертермии на аппарате "Вулкан". Дис…. канд.мед.наук. Н.Новгород; 2000.

13. Монахов А.Г., Карев И.Д., Глухов Н.Н., Монахова Л.В., Воробьев А.В. Морфологическая оценка эффективности термомодификаторов при радиотерапии рака молочной железы. Рос онк журнал 1998; 4: 23-27.