Нижегородский медицинский сайт

Разделы:


Главная

Врачам

Пациентам

Студентам

Мед. учреждения

Мед. анекдоты

Полезные ссылки

Обратная связь












 

© А.С.Созинов, Д.В.Бакеев, 2002 г.
УДК 616.36—002
Поступила 6.02.2002 г.

А.С.Созинов, Д.В.Бакеев

Государственный медицинский университет, Казань

Предикторы эффективности лечения хронического вирусного гепатита С

Вопросы рациональной терапии хронических вирусных гепатитов С остаются в центре внимания инфекционистов и гепатологов. Причина тому — негарантированная эффективность существующих методов лечения, изобилие и небезопасность побочных действий, неудобство схем введения и, конечно, дороговизна лекарственных препаратов.

Наиболее распространенной по-прежнему является интерферонотерапия, как комбинированная с использованием антивирусных средств, так и в моновариантах. Свое место в клинической практике для лечения острых, затяжных и хронических вирусных гепатитов занимают индукторы синтеза интерферонов — амиксин, неовир, циклоферон и другие, которые обладают рядом существенных достоинств (не приводят к образованию антител, не дают серьезных побочных реакций, стимулируют выработку интерферонов всех трех классов, обеспечивают длительную терапевтическую концентрацию в гемоциркуляции и тканях) [1]. Важным является факт, что эти препараты производятся в России и имеют меньшую по сравнению с импортными стоимость. К достоинствам амиксина относят прямое противовирусное действие и официнальную форму выпуска в виде таблеток, что очень привлекательно для врача и удобно для больного.

В условиях конкуренции воззрений на оптимальный подход к лечению вирусных гепатитов особую ценность приобретает выяснение условий и признаков (предикторов), предопределяющих успех каждой терапевтической методики. Знание предикторов позволяет врачу прогнозировать вероятные результаты терапии и на этом основании делать разумный выбор конкретной лечебной схемы.

Заслуживает внимания предложение рассчитывать индивидуальную реакцию организма на определенный препарат по тиол-дисульфидному индексу [2]. Однако чаще шансы на успех оцениваются по набору клинико-лабораторных и анамнестических критериев. Так, одни авторы прогностическими факторами, определяющими эффективность терапии хронического гепатита С, считают отсутствие явно парентерального пути инфицирования (?), уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ниже 100 единиц, отсутствие спленомегалии и телеангиоэктазий на коже, суммарный балл индекса гистологической активности ниже 5 [3], другие — молодой возраст, более короткую продолжительность заболевания, инфицирование вирусами гепатита С (HCV) с генотипами 2a, 2b, 3 [4]. Негативное значение имеют: избыточная масса тела больного, признаки выраженного цирроза печени, развитие холестаза, отягощение преморбидного фона алкоголизмом, наркоманией, гомосексуальной ориентацией, наличием ВИЧ-инфекции, микст-гепатиты, значительное отложение железа, аутоиммунные заболевания, высокий исходный уровень РНК HCV [5]. По мнению В.Г. Ивашкина с соавт., предпочтительным для лечения является мужской пол [3], по другим данным — женский [6].

Настоящее исследование предпринято с целью выявления предикторов применения препаратов a-интерферона (a-ИФН), индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С и изучения их эффективности.

Материал и методы.

В исследовании участвовали больные обоих полов в возрасте от 18 до 60 лет. Обязательным критерием отбора являлась верификация диагноза детекцией РНК HCV. Пациентов исключали из исследования, если у них ставился диагноз иного заболевания печени (аутоиммунные гепатиты, алкогольная болезнь печени), отмечались цирроз, сопутствующие тяжелые заболевания, микст-гепатиты, беременность, если за предшествующие 12 мес они получали иммунодепрессанты или когда-либо лечились a-ИФН.

Больные были распределены в группы: 1-я группа — не получавшие этиотропной медикаментозной терапии (15 человек); 2-я группа — получавшие амиксин (ЛЭНС-фарм, Москва) по три 4-недельных курса с перерывами по 4 недели, за курс — 10—12 таблеток, первые 2 недели — через 48 ч, далее — через 72 ч (30 человек); 3-я группа — получавшие неовир («АСГЛ — Исследовательские Лаборатории», Санкт-Петербург) по 250 мг 3 раза в неделю в течение четырех месяцев (41 человек); 4-я группа — получавшие тот или иной препарат a-ИФН (реальдирон, Литва; реаферон, Россия; интрон-А, США) 6 месяцев по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю (15 человек); 5-я группа — получавшие дополнительно к интерферонотерапии ремантадин по 100 мг ежедневно (20 человек).

Исходное обследование включало полный физикальный осмотр, определение маркеров вирусов гепатитов В,С,D,G (для исключения микст-гепатитов), полуколичественную ПЦР — диагностику на РНК HCV (результаты выражались в «+»), исследование активности АЛТ. До начала лечения у ряда пациентов проводилась пункционная биопсия печени. Некротически-воспалительные изменения количественно оценивались по балльной системе Knodell. В конце лечения определяли общую оценку эффективности и переносимости препаратов. Основным критерием эффективности терапии служило исчезновение РНК НСV. Как положительная реакция расценивались: уменьшение титра РНК HCV, нормализация активности АЛТ, улучшение состояния и самочувствия больных по синдромам. Группа, не получавшая этиотропной терапии, повторно обследовалась через 6 мес.

Общая характеристика больных, отобранных для исследования, отражена в табл. 1.

Среди обследованных пациентов преобладали молодые люди до 30 лет — 80 человек (66,1%); мужчин и женщин было приблизительно поровну: мужчин — 61 человек (50,4%) и женщин — 60 человек (49,6%). У четверти больных (30 человек, 24,8%) предполагаемый стаж заболевания составил более 3 лет, только в группе, леченной неовиром, преобладали пациенты со стажем заболевания менее 1 года (68,3%). Прием наркотических средств в анамнезе не отрицали 31,4% больных, несколько меньше их было в группах, получавших препараты интерферона (13,3 и 20%). В этих группах также реже регистрировалась болезненность — боли в правом подреберье (15—20%). Астенические явления, с которых чаще всего дебютирует клиника хронических гепатитов, встречались с приблизительно равной частотой (60—70,7%). Диспепсические расстройства наблюдались реже (10—26,8%). По частоте увеличения размеров печени (53,4—73,3%) группы больных отличались несущественно. Исходная интенсивность и объем некротических, дистрофических и воспалительных изменений в печени по группам варьировали от 7,13±0,62 до 10,5±0,97 баллов по Knodell.

При обработке данных для непрерывных значений проводили статистический анализ с расчетом средних величин и стандартных отклонений, для дискретных — рассчитывали частоты. Использовали критерии Стьюдента и Пирсона.

Таблица 1
Исходная характеристика групп больных хроническим вирусным гепатитом С, отобранных для исследования
Показатели Без лечения Группы больных, получавших
амиксин неовир a-ИФН a-ИФН + ремантадин
Всего 15/100 30/100 41/100 15/100 20/100
Мужчины 8/53,3 16/53,3 21/48,8 8/53,3 11/55
Женщины 7/46,7 14/46,7 20/48,8 8/53,3 11/55
Моложе 30 лет 9/60 18/60 30/73,2 10/66,7 13/65
Старше 30 лет 6/40 12/40 11/26,8 5/33,3 7/35
Стаж болезни:
до 1 года 4/26,7 7/23,3 28/68,3 3/20,0 6/30
1 - 3 года 7/46,7 15/50 8/19,5 5/33,3 8/40
более 3 лет 4/26,7 8/26,7 5/12,2 7/46,7 6/30
Наркоманы 5/33,3 12/26,6 15/36,6 2/13,3 4/20
РНК HCV:
+, ++, +++ 10/66,6 22/73,4 30/73,2 11/73,4 8/40
++++, +++++ 5/33,3 8/26,6 11/26,8 4/26,7 12/60
АЛТ:
в пределах 2 «норм» 5/33,3 24/80 20/48,8 3/20 10/50
более 2 «норм» 10/66,7 6/20 21/51,2 12/80 10/50
Астения 10/66,7 20/66,7 29/70,7 9/60 13/65
Диспепсия 4/26,7 8/26,7 11/26,8 3/20 2/10
Болезненность в подреберье 5/33,3 12/40 18/43,9 3/20 3/15
Гепатомегалия 8/53,4 17/56,7 22/53,7 11/73,3 12/60
Индекс Knodell 10,5±0,97 7,13±0,62 8,17±0,65 9,13±1,92 9,00±0,70
Примечание. В числителе указаны абсолютные, а в знаменателе — относительные значения (проценты ) частоты встречаемости изучаемого показателя в данной группе. В графе «Индекс Knodell» приведено среднее значение индекса гистологической активности в баллах.

Результаты и обсуждение.

Эффективность различных методов лечения в соответствии с основным критерием прекращения вирусной репликации — исчезновением РНК HCV — и другими показателями положительной реакции на терапию отражена в табл. 2.

Таблица 2
Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С различными препаратами
Критерии эффективности терапии Без лечения Группы больных, получавших
амиксин неовир a-ИФН a-ИФН + ремантадин
РНК HCV не определялась 1/6,6 3/10 5/12,2 12/80 11/55
Снижение титра РНК HCV 2/13,3 3/10 3/7,3 0 4/20
Нормализация АЛТ 2/13,3 8/26,6 12/29,2 6/40 15/75
Снижение АЛТ 0 4/13,3 13/31,7 5/33,3 2/10
Повышение АЛТ 1/6,66 3/10 10/24,4 0 3/15
Примечание. В числителе указаны абсолютные, в знаменателе — относительные значения (проценты) частоты изучаемого критерия для данной группы больных.

Наилучший эффект был достигнут в группах пациентов, получавших терапию препаратами a-интерферона (исчезновение РНК HCV у 80% больных непосредственно по завершении курса лечения, нормализация АЛТ у 40% пролеченных), а также комбинацией a-ИНФ с ремантадином (55%-ная эффективность по основному критерию, нормализация АЛТ в 75% случаев).

При лечении индукторами интерфероногенеза успех был менее выражен. Исчезновение РНК HCV отмечено в 10% случаев (амиксин) и 12,2% (неовир), что немногим лучше, чем в контрольной группе. Нормализация и снижение АЛТ наблюдались значительно чаще — у 39,9% (амиксин) и 60,9% (неовир). Следует отметить, что включение в терапевтический комплекс индукторов интерфероногенеза приводит к значимому возрастанию активности АЛТ у части пациентов (в группе, получавшей амиксин — в 10% случаев, неовир — у 24,4% больных).

При объективном осмотре и расспросе больных получены данные, свидетельствующие о благотворном влиянии изучаемых препаратов на клиническую картину заболевания. У многих пациентов прекращались или существенно уменьшались явления астенического синдрома. Особенно эффективны были препараты a-ИФН. Более половины больных, леченных ими, отмечали субъективное уменьшение или полное исчезновение астенических проявлений. Мы обратили внимание, что у всех (!) больных, получавших амиксин, практически прекратились жалобы на диспепсические расстройства. Это тем более интересно, если учесть, что 15 пациентов из группы, принимавшей амиксин, имели подтвержденные сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (холецистит — 12 человек, гастродуоденит — 9, панкреатит — 4, желчно-каменную болезнь — 2, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки — 1) в различных сочетаниях.

При лечении больных мы столкнулись с рядом побочных действий изучаемых лекарств (табл. 3). По необходимости применялись жаропонижающие, анальгетики, антигистаминные препараты.

Таблица 3
Основные побочные действия амиксина, неовира, a-ИФН
Побочное действие Амиксин Неовир a-ИФН a-ИФН + ремантадин
Болезненность в месте введения 0 100 0 0
Уртикарная сыпь 0 2,4 0 0
Диспептические расстройства 0 0 0 22
Астения 8,1 7,3 44 83
Изменение цвета мочи 0 9,7 0 0
Повышение температуры тела 3,2 0 100 100
Артралгии/миалгии 4,8 0 44 66,6
Выпадение волос 3,2 0 8 0
Головные боли 4,8 0 88 55,5
Хотя бы один симптом 17,7 100 100 100
Примечание. Результаты приведены в процентах от общего числа больных данной группы.
Таблица 4
Эффективность лечения хронического вирусного гепатита С различными препаратами в зависимости от исходных характеристик больных
Характеристика больных Группы больных, получавших
амиксин неовир a-ИФН a-ИФН + ремантадин
РНК АЛТ РНК АЛТ РНК АЛТ РНК АЛТ
Наркоманы 8,3 50,0 0 20,0 100 0 100 75,0
Ненаркоманы 11,1 11,1 19,2 34,6 76,9 46,2 43,8 75,0
Стаж болезни:
до 1 года 14,3 28,6 14,3 28,6 100 33,0 66,0 87,5
1 - 3 года 13,3 26,7 12,5 25,0 80,0 40,0 62,5 87,5
более 3 лет 0 25,0 0 40,0 71,4 42,9 50,0 83,0
Мужчины 6,25 37,5 4,8 19,0 71,4 28,6 55,5 77,7
Женщины 14,3 14,3 20,0 40,0 87,5 50,0 54,5 72,7
Моложе 30 лет 11,1 33,3 10,0 26,7 90,0 40,0 46,1 61,5
Старше 30 лет 8,3 16,6 18,2 45,5 60,0 40,0 46,1 61,5
РНК HCV:
+, ++, +++ 13,6 27,3 16,7 26,7 72,7 63,6 75,0 87,5
++++, +++++ 0 25,0 0 36,4 75,0 25,0 41,7 66,7
АЛТ:
до 2 "норм" 8,3 29,2 10,0 25,0 66,7 66,7 40,0 70,0
более 2 норм 16,7 16,7 14,3 33,3 83,3 75,0 70,0 80,0
Примечание. Указано число пациентов, в крови которых непосредственно после лечения перестала обнаруживаться РНК HCV или нормализовалась АЛТ, в процентах от общего количества больных в группе с данным признаком.

В группах, получавших амиксин и неовир, побочные эффекты не повлияли на последующее проведение лечения. У принимающих препарат a-ИФН вследствие выраженных побочных реакций двум пациентам (1 — получал монотерапию, 1 — комбинированное лечение) курс терапии после предварительного снижения дозировки пришлось прекратить.

Для выяснения влияния на исход лечения некоторых из вероятных предикторов мы рассмотрели эффективность терапии в зависимости от возраста, пола больных, продолжительности инфекционного процесса, исходного уровня РНК HCV в полуколичественной ПЦР, градиента АЛТ (соотношение величины АЛТ к средним показателям здоровых людей), внутривенного употребления психотропных средств в анамнезе (табл. 4).

Данные, приведенные в табл. 4, подтверждают полученные ранее данные о наиболее значимых предикторах эффективного лечения хронического вирусного гепатита С препаратами­

a-ИФН, в том числе при сочетании их с противовирусными препаратами иного действия. Малая давность заболевания, женский пол, молодой возраст, невысокий уровень репликации, выраженное повышение АЛТ выступают в качестве предвестников достаточной вероятности прекращения вирусной репликации и успешной терапии. Использование анамнестических указаний на употребление психоактивных веществ в качестве предиктора в группах, получавших интерферонотерапию, оказалось неубедительным.

Важным, на наш взгляд, является тот факт, что применение в лечебном комплексе индукторов синтеза интерферонов амиксина и неовира подчиняется в целом тем же прогностическим закономерностям, которые описаны для препаратов рекомбинантного интерферона. Следовательно, так называемые предикторы не просто характеризуют особенности ответа организма на действие конкретного препарата или группы препаратов, а отражают патогенетическую сущность заболевания, осознание которой безусловно облегчит дальнейшие шаги на пути поиска эффективных способов терапии хронического гепатита С.

Заключение.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Интерферонотерапия более эффективна в лечении хронического гепатита С, чем индукторы синтеза интерферонов амиксин и неовир.

2. Комбинированное лечение препаратами

a-интерферона и ремантадином не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с интерферонотерапией в моноварианте.

3. Амиксин уменьшает диспептические расстройства у больных хроническим гепатитом С.

4. Достоверными предикторами успешной терапии хронического гепатита С препаратами a-интерферона и индукторами синтеза интерферонов являются короткая продолжительность заболевания, молодой возраст, женский пол, повышение активности АЛТ не менее, чем в 2 раза, умеренная выраженность репликации вируса.

Литература

  1. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Селькова Е.П. и др. Применение индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Методические рекомендации. М; 1999; с. 5.

  2. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белозерова Л.А. и др. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В. Terra medica nova 2000; 1: 8—14.

  3. Ивашкин В.Г., Горбаков В.В., Лыцарь Б.И., Василь­-ев А.П. Терапевтическая эффективность интерферона-a-2А (роферона-А) при хронических гепатитах С. Тер архив 1997; 8: 31—37.

  4. Saracco G., Rizzetto M. A practical guide to the use of interferons in the management of hepatitis virus infections. Drugs 1997; 53 (1): 74—85.

  5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, ни A-E в клинической практике. СПб: Теза; 1996.

  6. Лобзин Ю.В., Жданов Л.В. Этиотропная терапия гепатитов B,D,C. Эпидемиология и инфекционные болезни 1997; 6: 42—47.








Куплю диплом купить диплом ast-diplomy.com.
Вверх | Назад

Главная | Врачам | Пациентам | Студентам | Мед.учреждения | Мед.анекдоты | Полезные ссылки



Нижегородский медицинский сайт
по вопросам размещения рекламы пишите здесь