Предикторы эффективности лечения хронического вирусного гепатита С

Вопросы рациональной терапии хронических вирусных гепатитов С остаются в центре внимания инфекционистов и гепатологов. Причина тому — негарантированная эффективность существующих методов лечения, изобилие и небезопасность побочных действий, неудобство схем введения и, конечно, дороговизна лекарственных препаратов.

Наиболее распространенной по-прежнему является интерферонотерапия, как комбинированная с использованием антивирусных средств, так и в моновариантах. Свое место в клинической практике для лечения острых, затяжных и хронических вирусных гепатитов занимают индукторы синтеза интерферонов — амиксин, неовир, циклоферон и другие, которые обладают рядом существенных достоинств (не приводят к образованию антител, не дают серьезных побочных реакций, стимулируют выработку интерферонов всех трех классов, обеспечивают длительную терапевтическую концентрацию в гемоциркуляции и тканях) [1]. Важным является факт, что эти препараты производятся в России и имеют меньшую по сравнению с импортными стоимость. К достоинствам амиксина относят прямое противовирусное действие и официнальную форму выпуска в виде таблеток, что очень привлекательно для врача и удобно для больного.

В условиях конкуренции воззрений на оптимальный подход к лечению вирусных гепатитов особую ценность приобретает выяснение условий и признаков (предикторов), предопределяющих успех каждой терапевтической методики. Знание предикторов позволяет врачу прогнозировать вероятные результаты терапии и на этом основании делать разумный выбор конкретной лечебной схемы.

Заслуживает внимания предложение рассчитывать индивидуальную реакцию организма на определенный препарат по тиол-дисульфидному индексу [2]. Однако чаще шансы на успех оцениваются по набору клинико-лабораторных и анамнестических критериев. Так, одни авторы прогностическими факторами, определяющими эффективность терапии хронического гепатита С, считают отсутствие явно парентерального пути инфицирования (?), уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ниже 100 единиц, отсутствие спленомегалии и телеангиоэктазий на коже, суммарный балл индекса гистологической активности ниже 5 [3], другие — молодой возраст, более короткую продолжительность заболевания, инфицирование вирусами гепатита С (HCV) с генотипами 2a, 2b, 3 [4]. Негативное значение имеют: избыточная масса тела больного, признаки выраженного цирроза печени, развитие холестаза, отягощение преморбидного фона алкоголизмом, наркоманией, гомосексуальной ориентацией, наличием ВИЧ-инфекции, микст-гепатиты, значительное отложение железа, аутоиммунные заболевания, высокий исходный уровень РНК HCV [5]. По мнению В.Г. Ивашкина с соавт., предпочтительным для лечения является мужской пол [3], по другим данным — женский [6].

Настоящее исследование предпринято с целью выявления предикторов применения препаратов a-интерферона (a-ИФН), индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С и изучения их эффективности.

Материал и методы.

В исследовании участвовали больные обоих полов в возрасте от 18 до 60 лет. Обязательным критерием отбора являлась верификация диагноза детекцией РНК HCV. Пациентов исключали из исследования, если у них ставился диагноз иного заболевания печени (аутоиммунные гепатиты, алкогольная болезнь печени), отмечались цирроз, сопутствующие тяжелые заболевания, микст-гепатиты, беременность, если за предшествующие 12 мес они получали иммунодепрессанты или когда-либо лечились a-ИФН.

Больные были распределены в группы: 1-я группа — не получавшие этиотропной медикаментозной терапии (15 человек); 2-я группа — получавшие амиксин (ЛЭНС-фарм, Москва) по три 4-недельных курса с перерывами по 4 недели, за курс — 10—12 таблеток, первые 2 недели — через 48 ч, далее — через 72 ч (30 человек); 3-я группа — получавшие неовир («АСГЛ — Исследовательские Лаборатории», Санкт-Петербург) по 250 мг 3 раза в неделю в течение четырех месяцев (41 человек); 4-я группа — получавшие тот или иной препарат a-ИФН (реальдирон, Литва; реаферон, Россия; интрон-А, США) 6 месяцев по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю (15 человек); 5-я группа — получавшие дополнительно к интерферонотерапии ремантадин по 100 мг ежедневно (20 человек).

Исходное обследование включало полный физикальный осмотр, определение маркеров вирусов гепатитов В,С,D,G (для исключения микст-гепатитов), полуколичественную ПЦР — диагностику на РНК HCV (результаты выражались в «+»), исследование активности АЛТ. До начала лечения у ряда пациентов проводилась пункционная биопсия печени. Некротически-воспалительные изменения количественно оценивались по балльной системе Knodell. В конце лечения определяли общую оценку эффективности и переносимости препаратов. Основным критерием эффективности терапии служило исчезновение РНК НСV. Как положительная реакция расценивались: уменьшение титра РНК HCV, нормализация активности АЛТ, улучшение состояния и самочувствия больных по синдромам. Группа, не получавшая этиотропной терапии, повторно обследовалась через 6 мес.

Общая характеристика больных, отобранных для исследования, отражена в табл. 1.

Среди обследованных пациентов преобладали молодые люди до 30 лет — 80 человек (66,1%); мужчин и женщин было приблизительно поровну: мужчин — 61 человек (50,4%) и женщин — 60 человек (49,6%). У четверти больных (30 человек, 24,8%) предполагаемый стаж заболевания составил более 3 лет, только в группе, леченной неовиром, преобладали пациенты со стажем заболевания менее 1 года (68,3%). Прием наркотических средств в анамнезе не отрицали 31,4% больных, несколько меньше их было в группах, получавших препараты интерферона (13,3 и 20%). В этих группах также реже регистрировалась болезненность — боли в правом подреберье (15—20%). Астенические явления, с которых чаще всего дебютирует клиника хронических гепатитов, встречались с приблизительно равной частотой (60—70,7%). Диспепсические расстройства наблюдались реже (10—26,8%). По частоте увеличения размеров печени (53,4—73,3%) группы больных отличались несущественно. Исходная интенсивность и объем некротических, дистрофических и воспалительных изменений в печени по группам варьировали от 7,13±0,62 до 10,5±0,97 баллов по Knodell.

При обработке данных для непрерывных значений проводили статистический анализ с расчетом средних величин и стандартных отклонений, для дискретных — рассчитывали частоты. Использовали критерии Стьюдента и Пирсона.

Результаты и обсуждение.

Эффективность различных методов лечения в соответствии с основным критерием прекращения вирусной репликации — исчезновением РНК HCV — и другими показателями положительной реакции на терапию отражена в табл. 2.

Наилучший эффект был достигнут в группах пациентов, получавших терапию препаратами a-интерферона (исчезновение РНК HCV у 80% больных непосредственно по завершении курса лечения, нормализация АЛТ у 40% пролеченных), а также комбинацией a-ИНФ с ремантадином (55%-ная эффективность по основному критерию, нормализация АЛТ в 75% случаев).

При лечении индукторами интерфероногенеза успех был менее выражен. Исчезновение РНК HCV отмечено в 10% случаев (амиксин) и 12,2% (неовир), что немногим лучше, чем в контрольной группе. Нормализация и снижение АЛТ наблюдались значительно чаще — у 39,9% (амиксин) и 60,9% (неовир). Следует отметить, что включение в терапевтический комплекс индукторов интерфероногенеза приводит к значимому возрастанию активности АЛТ у части пациентов (в группе, получавшей амиксин — в 10% случаев, неовир — у 24,4% больных).

При объективном осмотре и расспросе больных получены данные, свидетельствующие о благотворном влиянии изучаемых препаратов на клиническую картину заболевания. У многих пациентов прекращались или существенно уменьшались явления астенического синдрома. Особенно эффективны были препараты a-ИФН. Более половины больных, леченных ими, отмечали субъективное уменьшение или полное исчезновение астенических проявлений. Мы обратили внимание, что у всех (!) больных, получавших амиксин, практически прекратились жалобы на диспепсические расстройства. Это тем более интересно, если учесть, что 15 пациентов из группы, принимавшей амиксин, имели подтвержденные сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (холецистит — 12 человек, гастродуоденит — 9, панкреатит — 4, желчно-каменную болезнь — 2, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки — 1) в различных сочетаниях.

При лечении больных мы столкнулись с рядом побочных действий изучаемых лекарств (табл. 3). По необходимости применялись жаропонижающие, анальгетики, антигистаминные препараты.

В группах, получавших амиксин и неовир, побочные эффекты не повлияли на последующее проведение лечения. У принимающих препарат a-ИФН вследствие выраженных побочных реакций двум пациентам (1 — получал монотерапию, 1 — комбинированное лечение) курс терапии после предварительного снижения дозировки пришлось прекратить.

Для выяснения влияния на исход лечения некоторых из вероятных предикторов мы рассмотрели эффективность терапии в зависимости от возраста, пола больных, продолжительности инфекционного процесса, исходного уровня РНК HCV в полуколичественной ПЦР, градиента АЛТ (соотношение величины АЛТ к средним показателям здоровых людей), внутривенного употребления психотропных средств в анамнезе (табл. 4).

Данные, приведенные в табл. 4, подтверждают полученные ранее данные о наиболее значимых предикторах эффективного лечения хронического вирусного гепатита С препаратами­

a-ИФН, в том числе при сочетании их с противовирусными препаратами иного действия. Малая давность заболевания, женский пол, молодой возраст, невысокий уровень репликации, выраженное повышение АЛТ выступают в качестве предвестников достаточной вероятности прекращения вирусной репликации и успешной терапии. Использование анамнестических указаний на употребление психоактивных веществ в качестве предиктора в группах, получавших интерферонотерапию, оказалось неубедительным.

Важным, на наш взгляд, является тот факт, что применение в лечебном комплексе индукторов синтеза интерферонов амиксина и неовира подчиняется в целом тем же прогностическим закономерностям, которые описаны для препаратов рекомбинантного интерферона. Следовательно, так называемые предикторы не просто характеризуют особенности ответа организма на действие конкретного препарата или группы препаратов, а отражают патогенетическую сущность заболевания, осознание которой безусловно облегчит дальнейшие шаги на пути поиска эффективных способов терапии хронического гепатита С.

Заключение.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Интерферонотерапия более эффективна в лечении хронического гепатита С, чем индукторы синтеза интерферонов амиксин и неовир.

2. Комбинированное лечение препаратами

a-интерферона и ремантадином не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с интерферонотерапией в моноварианте.

3. Амиксин уменьшает диспептические расстройства у больных хроническим гепатитом С.

4. Достоверными предикторами успешной терапии хронического гепатита С препаратами a-интерферона и индукторами синтеза интерферонов являются короткая продолжительность заболевания, молодой возраст, женский пол, повышение активности АЛТ не менее, чем в 2 раза, умеренная выраженность репликации вируса.

Литература

1. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Селькова Е.П. и др. Применение индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Методические рекомендации. М; 1999; с. 5.

2. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белозерова Л.А. и др. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В. Terra medica nova 2000; 1: 8—14.

3. Ивашкин В.Г., Горбаков В.В., Лыцарь Б.И., Василь­-ев А.П. Терапевтическая эффективность интерферона-a-2А (роферона-А) при хронических гепатитах С. Тер архив 1997; 8: 31—37.

4. Saracco G., Rizzetto M. A practical guide to the use of interferons in the management of hepatitis virus infections. Drugs 1997; 53 (1): 74—85.

5. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, ни A-E в клинической практике. СПб: Теза; 1996.

6. Лобзин Ю.В., Жданов Л.В. Этиотропная терапия гепатитов B,D,C. Эпидемиология и инфекционные болезни 1997; 6: 42—47.