С.Г. Измайлов, В.В. Паршиков

Военно-медицинский институт ФПС РФ при НГМА, Нижний Новгород

Ксимедон: настоящее и будущее

В последнее время клиницисты и фармакологи уделяют пристальное внимание поиску новых медикаментов, воздействующих на процессы регенерации и механизмы иммунитета, обладающих способностью повышать резистентность организма к инфекции и хирургической агрессии. К таким лекарственным веществам относятся и производные пиримидина [1—3]. Более 55 лет назад группой ученых под руководством проф. Н.В.Лазарева впервые были синтезированы метилурацил (1946) и пентоксил (1951) [4]. Эти препараты оказывали поливалентное положительное воздействие на организм человека и не имели аналогов в мире. Однако экспериментальные исследования указывали на то, что они являются слабыми стимуляторами репаративных процессов. В 1966 г. Институтом органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН и Казанским государственным медицинским университетом был синтезирован наиболее эффективный препарат пиримидинового ряда — ксимедон [5].

Препарат представляет собой кристаллический порошок белого или с розовым оттенком цвета, без запаха, горьковатого вкуса, с температурой плавления 139—143°C, легко растворимый в воде, спирте, физиологическом растворе. Его принимают внутрь по 0,25—0,5 г 3—4 раза в сутки. Он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (0,5—1 ч), слабо связывается с белками сыворотки крови, не метаболизируется, время полуэлиминации составляет около 5,5 ч ⁶. Удобство применения ксимедона обеспечивает терапевтическая широта (LD50 для лабораторных животных — от 6500 до 20000 мг/кг массы тела в зависимости от способа введения, а стандартная лечебная дозировка для них же — 100 мг/кг; для человека суточная доза обычно составляет 30 мг/кг).

В 1993 г. препарат внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в медицинской практике и производству. Этому предшествовала серия доклинических исследований ксимедона ^7—10.

Механизмы реализации воздействия препарата сложны и многогранны, в настоящее время продолжается их активное изучение. Предполагается, что ксимедон действует как синтетический аналог эндогенных регуляторных пептидов. Удалось установить, что фармакологические эффекты препарата реализуются как минимум несколькими путями. Ксимедон активирует аденилатциклазу, что приводит к быстрому накоплению циклического аденозинмонофосфата в клетке, следовательно, к стимуляции обменных процессов, в первую очередь биосинтеза белка ^{11, 12}. Препарат воздействует также на систему регуляции активного транспорта кальция в клетке ¹³, влияет на процессы тканевого дыхания ¹⁴, перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы ^{15, 16}. Ксимедон оказывает действие на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток, обладает антимутагенной активностью ^17—19, антимикробным эффектом ^{20, 21}.

Столь полиморфное влияние на ключевые биохимические процессы на клеточном и субклеточном уровнях обусловливает системность воздействия ксимедона на организм человека и обеспечивает уникальный клинический результат ^{22, 23}.

Рассмотрим основные фармакологические эффекты препарата.

Регенераторный эффект.

В эксперименте определена способность ксимедона активизировать процессы регенерации при линейных ранах кожных покровов и плоскостных дефектах кожи. Изучена скорость заживления линейных ран с тензиометрическим, гистохимическим и морфологическим контролем. Установлено, что стимулирующий эффект ксимедона наиболее полно проявляется в первые 5—7 дней, заживление ран происходит значительно быстрее, чем в контрольной группе (метилурацил), формирующийся рубец созревает быстрее, менее выражено разрастание грануляционной ткани, раньше запускается процесс коллагеногенеза. Прочность рубца с 5-х суток достоверно выше, чем в контроле ^{4, 10, 24, 25}. В эксперименте и в клинике изучено положительное воздействие препарата на репаративные процессы при плоскостных дефектах кожи (раны, ожоги, трофические язвы) ^{1, 26}. Заживление последних происходит достоверно быстрее, чем в контрольных группах, причем ксимедон по репаративной активности превосходит известные до настоящего времени методы медикаментозного и физиотерапевтического воздействия ⁴. При этом он не меняет нормального хода заживления ран: наблюдаются те же фазы раневого процесса, но со значительным их укорочением ⁹.

Интересной особенностью воздействия препарата является его способность регулировать коллагеногенез, препятствуя образованию келоидных рубцов ²⁷. Доказана целесообразность использования ксимедона в таблетированном виде как средства, стимулирующего процессы репаративной регенерации в тканях раны и повышающего неспецифическую резистентность организма к инфекции путем повышения функциональной активности нейтрофилов и их ре­зерв­ного потенциала. Выявленный эффект объясняется мембраностабилизирующим действием ксимедона на лейкоциты ²⁸. При этом установлено, что энтеральное применение ксимедона выравнивает концентрацию плазменного фибронектина до нормы.

Пристального внимания заслуживает выявленная способность ксимедона ускорять заживление ран пищеварительного тракта ²⁹, особенно повреждений «проблемных» зон, таких как, например, двенадцатиперстная кишка. Изученная М.Ю.Кедриным и соавт. в эксперименте и у пациентов репаративная активность ксимедона при повреждениях желудка и двенадцатиперстной кишки значительно превосходила аналогичное действие метилурацила и играла важную роль в гладком течении послеоперационного периода ³⁰. По данным пневмопрессии, ксимедон повышает прочность не только рубца, но и интактных участков стенки желудочно-кишечного тракта. Он также способствует заживлению язвенных дефектов слизистой желудочно-кишечного тракта ^{1, 31}. Установлена также стимуляция регенерации периферических нервов под воздействием ксимедона ³².

Противовоспалительный эффект.

В отличие от многих лекарственных средств, угнетающих воспалительную реакцию, ксимедон оказывает регулирующее воздействие на инфламматорный процесс ^{8, 33}. В первой стадии воспаления препарат оказывает протективное влияние на клеточном уровне за счет мембраностабилизирующего (в том числе и мембран лизосом лейкоцитов), антиоксидантного, адаптогенного, антибактериального эффектов. Морфологически доказано, что ксимедон препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, кроме того, этот период значительно укорачивается ^{30, 33}. Во второй фазе воспаления ксимедон оказывает выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию. Период экссудации резко укорачивается. Мощное воздействие препарата проявляется в раннем начале фазы пролиферации, быстрой активации коллагеногенеза, наилучшей васкуляризации, ускоренной эпителизации зоны шва. Все перечисленное имеет большое значение для повышения прочности ушитых ран полых органов в течение известных всем хирургам «опасных» дней послеоперационного периода ^{29, 30}.Иммуностимулирующий эффект

ксимедона доказан в экспериментах, выполненных в системах «in vitro» и «in vivo», а также полностью подтвержден в клинике ^{7, 34—36}. Воздействие препарата реализуется путем индукции экспрессии CD2+ молекул, FCgR и С3bR на мембране иммунокомпетентных клеток, усиления метаболических процессов в клетке за счет активации внутриклеточных ферментных систем и синтеза ДНК, что приводит к стимуляции T– и B-систем иммунитета с увеличением абсолютного содержания CD4+ и CD19+ клеток, инициации пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников T-лимфоцитов по хелперному пути, повышению функциональной активности T-лимфоцитов, стимуляции фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов с увеличением показателя завершенности фагоцитоза ^{19, 23, 37}.

При лечении ксимедоном фагоцитарный индекс и показатель завершенности фагоцитоза увеличиваются в 2 раза по сравнению с их значениями у контрольных животных, получавших метилурацил. Особенно важно повышение второго показателя, так как заключительный этап фагоцитоза определяет исход этой иммунной реакции.

Доказана способность ксимедона корригировать вторичный иммунодефицит при целом ряде заболеваний ^38—45. По эффективности ксимедон равен левамизолу, опережая его по влиянию на теофиллинрезистентные лимфоциты и регуляцию уровня IgA, значительно превосходит

T-активин и метилурацил и отличается от левамизола отсутствием токсичности.Антибактериальный эффект

ксимедона выгодно отличает его от предшественников (метилурацил) ^{20, 21, 28, 46}. При воздействии на бактериально контаминированную среду 5% раствор оказывает бактериостатическое действие, а 10% концентрация ксимедона обладает бактерицидной активностью. Антибактериальными свойствами обладают и другие лекарственные формы ксимедона (присыпка, мазь).

В ходе исследования препарата обнаружены и другие важные для клинической практики эффекты. Выявлено положительное влияние пиримидиновых производных на функциональное состояние печеночных клеток, что обусловлено их антиоксидантной активностью, цАМФ-зависимым промоутерным действием, активацией тканевого дыхания ^{4, 14} и выражается в мембраностабилизирующем эффекте (снижение ведущих показателей синдрома цитолиза — уровней АлАТ и АсАТ) и в стимуляции белковообразовательной функции печени ^{4, 26, 28, 47, 48}.

Доказано клинически радиозащитное действие ксимедона ^{36, 49—52}. Эффект объясняется как стимуляцией репаративных процессов, иммунной системы, так и антимутагенной активностью, поскольку препарат достоверно снижает количество индуцированных повреждений ДНК ^{52, 53} и восстанавливает T-клеточный иммунный ответ, ингибированный гамма-излучением. Антиоксидантный эффект

ксимедона выражается в мембраностабилизирующем действии ^{4, 54}. Ярче всего мембранопротективное воздействие отражается на лейкоцитах. Это проявляется снижением показателя спонтанного НСТ-теста с высоким потенциалом киллерной активности, уменьшением выброса лизосомальных ферментов из лейкоцитов в послеоперационную рану, что способствует гладкому течению послеоперационного периода. Применение ксимедона в качестве антиоксиданта экспериментально обосновано при перитоните ⁵⁵ и применено в клинике при лечении остеомиелита ⁵⁶.

Являясь стимулятором биосинтеза белка в печени, ксимедон способствует повышению образования неспецифических опсонинов широкого спектра действия, в первую очередь, фибронектина. Нами доказано, что его введение устраняет «гипофибронектинемию потребления» на 3-и сутки послеоперационного периода, достоверно снижая риск осложнений ^{4, 28}.

Положительное влияние препарата на тканевое сосудистое русло — ликвидация стазов, спазма артериол, пареза венул, ускорение кровотока, нормализация соотношений свертывающей и антикоагулянтной систем — имеет значение при целом ряде патологических состояний ^{4, 57}.

Анаболическое действие ксимедона проявляется прямой стимуляцией биосинтеза белка в периферических тканях и в печени (в отличие от анаболических стероидов) ^{18, 27, 48}.

Препарат способствует увеличению числа эритроцитов за счет стимуляции гемопоэза и путем повышения их устойчивости к разрушению ^{4, 27, 35}.

Гипохолестеринемический эффект ксимедона обоснован экспериментально, что позволяет рекомендовать препарат в качестве профилактического и лечебного средства при атеросклерозе ^{57, 58}.

Обнаружен и обоснован положительный эффект ксимедона в аллергологической практике ⁵⁹ и в ревматологии ⁶⁰.

К настоящему времени накоплен значительный материал об усиленном применении ксимедона в следующих областях: для профилактики и лечения осложнений в послеоперационном периоде, особенно у пациентов с высоким риском осложнений, и в неотложной абдоминальной хирургии ^{2, 4, 10, 20, 24, 61}, в комплексном лечении длительно не заживающих ран и трофических язв ^{46, 62}. Назначение ксимедона показано при хроническом остеомиелите ^{43—45, 63—66}, в восстановительном периоде после травм периферических нервов ⁶⁷, в комплексе лечения ожоговой болезни и перед аутодермопластикой ^{26, 48, 54}. Препарат успешно применен в лечении пневмонии, хронического бронхита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ^{31, 38, 41, 68}, распространенных и деструктивных форм туберкулеза ^{39, 40, 42}, в стоматологии ^{69, 70}.

Противопоказаниями для применения пиримидиновых производных являются гемобластозы. О побочных явлениях и аллергических реакциях до настоящего времени не сообщалось.

Описанные фармакологические эффекты ксимедона обусловили большой интерес к его использованию, а отсутствие токсичности, терапевтическая широта, крайне узкие противопоказания делают возможным применение препарата во многих областях медицины.

Литература

1. Измайлов Г.А., Резник В.С., Измайлов С.Г. и др. Опыт применения отечественного препарата ксимедон в хирургии. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

2. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа: Изд-во Башкирского гос. мед. института; 1992.

3. Кочнев О.С. Измайлов С.Г. Ксимедон как стимулятор репаративной регенерации в хирургической практике. Казанский медицинский журнал 1990; 5: 373—375.

4. Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2001.

5. Резник В.С., Пашкуров Н.Г. Взаимодействие окси– и меркаптопиримидинов с этилен– и пропиленхлоргидринами. Известия АН СССР. Серия химическая. 1966; 91: 13.

6. Погорельцев В.И., Валимухаметова Д.А. Изучение фармакокинетики ксимедона в крови. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Нижнекамск, 3 июня 1994 г. Казань; 1994; с. 80—81.

7. Валимухаметова Д.А., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo» в условиях тимэктомии. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 34—38.

8. Горбунов С.М., Измайлов С.Г. Результаты экспериментального исследования ксимедона. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР. Казань; 1986; с. 26—30.

9. Горбунов С.М. Фармако-токсикологическая характеристика ксимедона и влияние его на заживление термических ожогов кожи. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1979.

10. Измайлов С.Г., Горбунов С. М., Измайлов Г. А. Доклиническое исследование ксимедона. Антибиотики и химиотерапия 1999; 8: 12—17.

11. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Каримова Ф.Г., Гараев Р.С. Влияние пиримидиновых производных на аденилатциклазную систему регуляции иммунокомпетентных клеток in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998; 6: 663—665.

12. Слабнов Ю.Д. Характер изменений цАМФ-мессенджерной системы иммунокомпетентных клеток при воздействии иммуномодулирующих препаратов пиримидинового ряда. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Нижнекамск, 3 июня 1994 г. Казань; 1994; с. 87—88.

13. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Цибулькин А.П. и др. Влияние пиримидиновых производных на систему регуляции активного транспорта кальция в иммунокомпетентных клетках. Экспериментальная и клиническая фармакология 1997; 6. 44—46.

14. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Валеева И.Х., Гараев Р.С. Влияние производных пиримидина—ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий. Казанский медицинский журнал 1996; 3: 179—181.

15. Малышев К.В. Экспериментально-клиническое обоснование использования ксимедона в качестве антиоксиданта в комплексном лечении больных хроническим остеомиелитом. Казанский медицинский журнал 2000; 1: 13—17.

16. Хайбуллина З.Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Уфа; 1994.

17. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Цибулькин А.П. и др. Влияние пиримидиновых производных на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток in vitro: взаимосвязь с Ca 2+-ATФазной и антимутагенной активностью. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998; 1: 40—43.

18. Черепнев Г.В. Сравнительное изучение анаболических и антимутагенных эффектов некоторых пиримидиновых производных. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1997.

19. Черепнев Г.В., Малышев К.В., Слабнов Ю.Д. и др. Потенциальная роль антимутагенного эффекта ксимедона в модификации иммунореактивности. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 6: 43—48.

20. Измайлов С.Г. Антимикробное действие ксимедона. В кн.: Фармакология и токсикология фосфороорганических и биологически активных веществ. Казань; 1996.

21. Кочнев О.С., Измайлов С.Г., Резник В.С., Федоров Р.В. Антимикробное средство. Изобретения 1995; 21: 17—23.

22. Слабнов Ю.Д., Черепнев Г.В., Цибулькин А.П., Гараев Р.С. Механизмы системного иммуномодулирующего действия пиримидиновых производных. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997; 3: 65—67.

23. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Поздеев О.К. и др. Моделирование экспрессии ключевых молекул мембран иммунокомпетентных клеток пиримидиновыми производными: обоснование системности иммунопотенцирующего эффекта. Иммунология 1998; 4: 29—33.

24. Измайлов С.Г., Кочнев О.С., Оренбуров П.Я., Репин В.А. Влияние ксимедона на прочность послеоперационного рубца в эксперименте. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 74—78.

25. Измайлов С.Г., Оренбуров П.Я., Репин В.А. Влияние нового пиримидинового препарата на заживление послеоперационных ран в эксперименте. В кн.: Хирургия панкреатобилиарной зоны и желудка. Л: Медицина; 1985. с. 98—102.

26. Вихреев В.С., Матвиенко А.В. Клиническое применение препарата ксимедон в лечении ожоговой болезни. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 41—46.

27. Измайлов Г.А., Шафиков И.З., Эвранова Г.Б. и др. Результаты клинических испытаний у взрослых в качестве противоожогового средства препарата ксимедон в лекарственной форме — таблетки по 0,25 г в сравнении с метилурацилом. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 78—105.

28. Измайлов С.Г. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран в неотложной абдоминальной хирургии. Автореф.дис. … докт. мед. наук: М; 1994.

29. Давлетшин А.Х., Измайлов С.Г., Кедрин М.Ю. и др. Влияние ксимедона на заживление ран пищеварительного тракта. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1997.

30. Кедрин М.Ю. Способы усовершенствования лечения повреждений двенадцатиперстной кишки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1999.

31. Абдулхаков Р.А., Измайлов Г.А. Наблюдение над противоязвенным эффектом ксимедона у ожоговых больных. Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 108—110.

32. Рагинов И.С., Челышев И.А. Сенсорные нейроны и шванновские клетки и воздействие медикаментозной стимуляции регенерации нервов. Морфология. 2000; 6: 36—40.

33. Горбунов С.М., Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г. Влияние пиримидиновых стимуляторов регенерации на показатели фагоцитоза при термических ожогах в эксперименте. В кн.: Ургентная хирургия острых заболеваний органов брюшной полости. Казань; 1978.

34. Слабнов Ю.Д. T-лимфоцитарный стимулирующий эффект ксимедона в системе «in vitro». В кн.: Ксимедон. Казань; Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 38—41.

35. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А. Влияние ксимедона на лимфопоэтическую способность и дозревание лимфоцитов в системе «in vivo». В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 30—34.

36. Цибулькин А.П., Слабнов Ю.Д., Терещенко В.Ю. и др. Вещество, проявляющее иммуностимулирующую активность. А.с. 1830695. 1992.

37. Слабнов Ю. Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Казань; 1998.

38. Слабнов Ю.Д., Валимухаметова Д.А., Цибулькин А.П., Хамитов Р.Ф. Коррекция пиримидиновыми производными иммунологической реактивности организма и функции внешнего дыхания для профилактики затяжного течения острых пневмоний. Казанский медицинский журнал 1993; 3: 193—197.

39. Слабнов Ю.Д., Визель А.А., Фирсов О.В. Иммунограмма как показатель выраженности вторичного иммунодефицита при деструктивных формах туберкулеза легких и эффективность его коррекции пиримидиновыми производными. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Нижнекамск, 3 июня 1994 г. Казань; 1994; с. 123—124.

40. Слабнов Ю.Д., Фирсов О.В., Визель А.А., Цибулькин А.П. Применение ксимедона в комплексной терапии распространенных форм туберкулеза легких. Казанский медицинский журнал. 1996; 4: 259—263.

41. Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. Исследование иммуномодулирующей активности пиримидиновых производных при лечении пневмоний затяжного течения. В кн.: Современные методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф. Под общ. ред. И.В.Клюшкина. Казань; 1991; с. 130—131.

42. Слабнов Ю.Д., Визель А.А., Черепнев Г.В. и др. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивном легочном туберкулезе. Проблемы туберкулеза 2000; 3: 28—32.

43. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Использование ксимедона в сочетании с лазерной терапией в комплексном лечении хронического остеомиелита. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Ч.2. Казань; 1996; 77—78.

44. Терещенко В.Ю., Малышев К.В. Использование ксимедона в лечении хронического остеомиелита. В кн.: Фармакология и токсикология биологически активных веществ. Ч.2. Казань; 1996; с. 132.

45. Терещенко В.Ю., Резник В.С., Измайлов Г.А. Лечение остеомиелита ксимедоном. В кн.: Труды российского национального конгресса «Человек и лекарство». М; 1996.

46. Подушкина И.В. Местное применение ксимедона и фотомагнитотерапии для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв в амбулаторной хирургической практике войскового врача. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Н.Новгород; 2000.

47. Лифшиц Р.И., Клячкин С.А., Однополозов А.К. и др. Клинико-лабораторное исследование эффективности ксимедона в лечении больных с термическими ожогами. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 46—74.

48. Шафиков И.З., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г. и др. Применение ксимедона в лечении обожженных. Хирургия 1993; 4: 62—66.

49. Слабнов Ю.Д., Гилев А.В., Черепнев Г.В. Профилактическое действие ксимедоновой мази при острых лучевых поражениях кожи после дистанционной гамма-терапии у больных злокачественными опухолями головы и шеи. Казанский медицинский журнал 1996; 3: 182—184.

50. Терещенко В. Ю., Хорькова М.А., Слабнов Ю.Д., Овчинников А.В. Возможность коррекции нарушений иммунологической реактивности при радиационных поражениях пиримидиновыми производными. В кн.: Актуальные вопросы медицинского обеспечения пораженных на этапах медицинской эвакуации. Тез. докл. Всесоюз. конф. 23—25 мая 1989 г. Казань; 1989; с. 30—31.

51. Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Хорькова М.А. Радиопротекторное средство. А.с. 1817324. 1992.

52. Черепнев Г.В., Слабнов Ю.Д., Цибулькин А.П. и др. Ксимедон восстанавливает T-клеточный иммунный ответ, ингибированный гамма-излучением in vivo: взаимоотношения с Ca2+-АТФазой и ДНК-релаксирующей активностью. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999; 1: 66—70.

53. Черепнев Г.В., Терещенко В.Ю., Малышев К.В. и др. Иммуномодулятор ксимедон уменьшает уровень индуцированных повреждений ДНК в костном мозге и клетках периферической крови: возможности иммуногенетической коррекции. Экспериментальная и клиническая фармакология 1999; 2: 31—35.

54. Измайлов Г.А., Горбунов С.М., Измайлов С.Г. и др. Использование ксимедона для лечения термической травмы В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

55. Власов А.П., Тарасова Т.В., Судакова Г.И. и др. Влияние антиоксидантов на эндотоксикоз при экспериментальном перитоните. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 6: 58—61.

56. Малышев К.В. Антиоксидантная терапия ксимедоном у пациентов с хроническим остеомиелитом. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000; 6: 61—64.

57. Даутова Г.С., Косых В.А., Репин В.С. и др. Влияние ксимедона на метаболизм холестерина и экспериментальный атеросклероз у кроликов. Экспериментальная и клиническая фармакология 1995; 1: 25—29.

58. Ибрагимов О.Б. Экспериментальное обоснование применения ксимедона в качестве антиатеросклеротического лекарственного средства. Дис. … канд. мед. наук. Казань; 1994.

59. Хасанова М.И. Ксимедон при лечении поллиноза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1999.

60. Нурмухаметова Э.Б. Клинико-экспериментальное обоснование применения ксимедона при ревматизме. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1993.

61. Кочнев О.С. Измайлов С.Г. Применение ксимедона для стимуляции заживления и профилактики нагноений послеоперационных ран. Хирургия 1991; 5: 27—30.

62. Измайлов Г.А., Эвранова Г.Б., Измайлов С.Г. и др. Использование ксимедона в лечении трофических язв нижних конечностей. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1993; 7—12: 43—46.

63. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Габбасов Р.Н. Ксимедон как неспецифический стимулятор процессов остеогенеза. В кн.: Современные методы диагностики и лечения. Казань; 1995; с. 359—361.

64. Терещенко В.Ю. Обоснование и эффективность внутрикостной комбинированной терапии и ксимедона в комплексном лечении хронического остеомиелита. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Казань; 2000.

65. Терещенко В.Ю., Измайлов А.Г., Малышев К.В. и др. Профилактика раневой инфекции после секвестрэктомии при остеомиелите. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998; с. 144.

66. Терещенко В.Ю., Измайлов Г.А., Мавзютов Л.Х. Применение ксимедона при хроническом остеомиелите. В кн.: Современные проблемы диагностики и лечения. Ч.2. Казань — Альметьевск; 1992; с. 42—43.

67. Челышев И.А., Хафизова Р.К., Рагинов И.С., Вафин А.И. Медикаментозная стимуляция регенерации периферических нервов. Экспериментальная и клиническая фармакология 2000; 4: 17—19.

68. Слабнов Ю.Д., Булатова Г.З., Сабирова Л.А., Черепнев Г.В. Характеристика иммунодефицита при острых пневмониях и целесообразность его коррекции пиримидиновым производным ксимедоном. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998; с. 138.

69. Мирсаева Ф.З. Динамика иммунологических показателей при комплексном лечении больных генерализованным пародонтитом с применением нового производного пиримидина. Новое в стоматологии 1997; 9: 50—53.

70. Хитров В.Ю. Применение ксимедона в комплексном лечении хронического катарального гингивита у детей, больных сахарным диабетом. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; Марийский полиграф. комбинат, 1997; с. 92.

71. Абдулхаков Р.А. Влияние ксимедона на некоторые показатели клеточного иммунитета при ожоговой болезни. В кн.: Ксимедон. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986; с. 108—110.

72. Дубовская Т.Н. Влияние некоторых производных 3-оксипиридина, димефосфона и ксимедона на цитохимическую и фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов при длительном иммобилизационном стрессе. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Саранск; 1997.

73. Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Горбунов С.М. Ксимедон — лекарственное средство. История создания. В кн.: Фармакология и токсикология фосфорорганических и биологически активных веществ. Казань; 1996.

74. Заиконникова И.В., Абдрахманова Н.Г., Эвранова Г.Б. и др. Противоожоговое средство «Ксимедон». А.с. 1685454. 1991.

75. Зорькина А.В., Инчина В.И., Кудашкин С.С. и др. Воздействие ксимедона на адаптацию при длительном иммобилизационном стрессе. Экспериментальная и клиническая фармакология 1997; 1: 65—67.

76. Ксимедон. Под ред. Г.А.Измайлова. Казань: Изд-во ИОФХ им. А.Е.Арбузова КФАН СССР; 1986.

77. Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Резник В.С., Измайлов А.Г. Способ лечения варикозных язв нижних конечностей. Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

78. Измайлов Г.А., Измайлов С.Г., Резник В.С. и др. Модифицированный метод дермотомии с предварительным использованием ксимедона и хладоагента. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения. Казань; 1998.

79. Измайлов С.Г. Кочнев О.С. Влияние ксимедона на заживление линейных ран. Клиническая хирургия. 1991; 1: 10—12.

80. Измайлов С.Г., Шарафисламов И.Ф. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений послеоперационных ран в абдоминальной хирургии. Казань: Изд-во гос. технического ун-та; 1996.

81. Исмагилова А.Ф., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. и др. Влияние некоторых производных пиримидина на экспериментальные язвы желудка у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998; 4: 23—25.

82. Кочнев О.С., Измайлов С.Г. Способы ушивания ран. Казань: Изд-во Казан. гос.ун-та; 1992.

83. Мазур И.А., Синяк Р.С., Мандриченко Б.Ю. и др. Синтез, гепатозащитная и антиоксидантная активность 4-п-аминозамещенных хиназолина и 5-имидазо (1,2-а) пиримидина. Фармацевтический журнал 1989; 3: 48—50.

84. Слабнов Ю.Д. Исследование влияния пиримидиновых производных на клеточную систему иммунитета. В кн.: Новые методы диагностики и лечения. Материалы респ. науч.-практ. конф., Нижнекамск, 3 июня 1994 г. Казань; 1994; с. 86—87.

85. Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Поздеев О.К. Перспективы применения препаратов пиримидинового ряда для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний различного генеза. В кн.: Актуальные вопросы медицинского обеспечения пораженных на этапах медицинской эвакуации. Тез. докл. Всесоюз. конф. 23—25 мая 1989 г. Казань; 1989; с. 33—34.

86. Черепнев Г.В. Механизмы реализации биологической активности пиримидиновых производных в иммунокомпетентных клетках. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1994.

87. Сергеев В.А. Сравнительная эффективность различных вариантов фармакотерапии у больных неспецифическими заболеваниями легких по данным микроциркуляции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Казань; 1993.