Вл.В.Шкарин, О.С.Белых, Е.В.Гурвич, Е.А.Ольховская, А.В.Цыганова, Н.Т.Шилина, Н.В.Сидорова, Л.Ю.Ефремова

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Нолипрел. различные аспекты гипотензивного действия. Сообщение II. Изменение «ареала» гипертензии

История использования суточного мониторирования артериального давления (СМАД) приближается к полувековому юбилею. Непрерывно совершенствуется его техническое оснащение, все более портативными становятся приборы, растет число оцениваемых параметров, а вместе с этим все более удобным и полноценным становится компьютерное программное обеспечение, с помощью которого считывается первичная информация с носимых мониторов и осуществляются расчеты. СМАД стало рутинным и обязательным исследованием при оценке гипотензивного эффекта препаратов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Вместе с тем, весь этот процесс сводится к традиционному построению и оценке суточных кривых АД и их расчетных показателей, ставших стандартом. Принципиально новых подходов к интерпретации результатов СМАД, основанных на современных методах математики и статистики и их «ответвлений», позволяющих по-новому и более комплексно взглянуть на систему поддержания АД, в литературе, как и в Интернете, не встречается. Нами в 1998 г. [1] предложен метод визуально-ориентированного представления данных СМАД (ВОПСМАД). Суть его заключается в том, что собранные в течение суток данные СМАД представляются графически в виде плотности распределения вероятности значений суточного систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД на плоскости и в трехмерном виде. Полученные при этом сложные по форме фигуры можно выразить количественно, измерив их площадь, а также площадь отдельных зон, что позволяет вывести формулу ареала

Цель работы — оценить гипотензивный эффект действия нолипрела после 30-дневного приема, с позиций визуально ориентированного представления данных СМАД.

Материал и методы. Дизайн исследования описан в сообщении I.

Технология обработки первичной информации СМАД (создание карты ВОПСМАД). Первичные значения АД после считывания информации с суточного монитора АД располагаются в системе координат, где ось Х представлена величиной ДАД, а ось Y — величиной САД (рис. 1).

Рис. 1. Исходная система координат и зоны ВОПСМАД

Вся плоскость внутри координатной сис­темы поделена на 4 большие зоны, соответствующие: нормальным значениям АД (САДш140, ДАДш90) — зона 1; изолированной систолической АГ (САД>140, ДАД<90) — зона 2; изолированной диастолической АГ (САД<140, ДАД>90) — зона 3 и собственно АГ — зона 4 (САД>140, ДАД>90), разделенная, в свою очередь, на подзоны в соответствии с классификацией величин АД по ВОЗ МОГ 1999 г. Частота встречаемости определенного уровня АД, по данным СМАД, отражается на этой плоскости определенным цветом (в черно-белом варианте — оттенком серого). При объемном изображении высота пиков соответствует величине вероятности попадания значений АД в соответствующую зону. Вариант ВОПСМАД у одного из пациентов c АГ представлен на рис. 2.

Рис. 2. Пример ВОПСМАД у пациента с АГ: а — объемное изображение распределения вероятностей; б — плоскостное. Видны 2 «ядра» гипертензии, расположенные достаточно далеко друг от друга

Далее на плоскостном изображении измеряется площадь всей получившейся фигуры в пикселях, а также площадь части фигуры, попадающей в каждую из 4 зон. Оценивается процент площади, занимаемой фигурой, от всей плоскости в целом, а также проценты площади части фигуры, попадающей в каждую из 4 зон, от площади всей фигуры. Таким образом, получаем формулу «ареала» распространения гипертензии, состоящую из 5 цифр: {По | Пн, Пс, Пд, Псд}, где По — процент площади всей фигуры от площади всей плоскости; Пн — процент площади фигуры, попадающей в зону 1, т.е. нормального АД; Пс — процент площади фигуры, попадающей в зону 2; Пд — процент площади фигуры, попадающей в зону 3 и Псд — процент площади фигуры, попадающей в зону 4. Конкретный пример, иллюстрирующий расчеты, показан на рис. 3.

Рис. 3. Схема, поясняющая методику расчета площадей по данным ВОПСМАД. Вверху — истинное изображение, внизу — наложение контуров «ареала» на координатную сетку и деление площади «ареала» по зонам 1—4

Здесь приведены исходная карта ВОПСМАД и схематичное изображение фигуры на плоскости, с оконтуренными площадями по зонам.

На каждого пациента строятся две карты ВОПСМАД — до терапии и после 30-дневного приема препарата. Далее в тексте показатели первой карты имеют индекс 1, показатели второй — 2.

Оценка гипотензивного эффекта по картам ВОПСМАД. Гипотензивный эффект оценивается количественно и качественно. Количественная оценка включает:

оценку изменения вышеозначенных площадей в процессе терапии. Рассчитываются показатели dПо, dПн, dПс, dПд, dПсд, отражающие изменение в процессе терапии, показателей По, Пн, Пс, Пд, Псд. Отрицательные их значения свидетельствуют об уменьшении этих показателей в процессе терапии, положительные — об увеличении;

оценку выраженности гипотензивного эффекта традиционным способом, путем выявления изменений САД (dСАД) и ДАД (dДАД);

оценку интегрального гипотензивного эффекта (ИГЭ), который учитывает изменения как САД, так и ДАД, и определяется исходя из геометрического подхода, основанного на теореме Пифагора (подробнее см. сообщение I).

Качественная оценка проводится визуально, во-первых, путем сравнения 2 карт каждого пациента, а во-вторых, путем создания анимационного файла (в формате avi), основанного на принципе морфинга (перехода одного изображения в другое). В качестве первого изображения выступает 1-я карта ВОПСМАД, в качестве второго — 2-я. Заданные параметры перехода — 28 фреймов, по 7 фреймов в секунду. Таким образом, создается четырехсекундный фильм, отражающий гипотензивный эффект в динамике. Предварительно нами была создана рабочая классификация гипотензивного эффекта [2], по которой и проводилась оценка (рис. 4).

Рис. 4. Классификация гипотензивного эффекта в системе ВОПСМАД

Нумерация на рисунке соответствует пунктам:

1 — смещение;

2 — коллабирование;

3 — коллабирование со смещением;

4 — экспансия;

5 — фрагментация;

6 — фрагментация со смещением;

7 — экспансия со смещением;

8 — одностороннее смещение (2 варианта).

Естественно, что неизменность «ареала» или его сдвиг в сторону более высокого АД под действием препаратов не является гипотензивным эффектом и не находит своего отражения в данной классификации, хотя подобные изменения «ареала» нами и наблюдались. В таких случаях в заключении по ВОПСМАД отмечается либо неизменность ареала, либо обратное смещение, либо обратная экспансия. Кроме того, в классификацию добавляются сведения о состоянии ядра и периферии гипертензии (фигуры). Смысл этих, вновь вводимых терминов проиллюстрирован на рис. 5.

Рис. 5. Компоненты «ареала»

При этом периферия может быть агрессивной, когда она находится за пределами зоны 1 и не агрессивной, если она расположена в этой зоне. Различается также ближняя и дальняя периферии. Периферия может смещаться, уменьшаться, исчезать и появляться (активироваться). Ядро может фрагментироваться, консолидироваться, коллабировать и экспансироваться.

Дизайн обработки данных. Для анализа показателей эффективности применения нолипрела у пациентов с АГ 2—3-й степени с помощью метода ВОПСМАД вначале проводили расчеты по блоку дескриптивной статистики с вычислением средних величин и среднеквадратичного отклонения, а также проверяли нормальность распределений показателей. Данные представлены в виде M±s, где М — средняя арифметическая величина показателя, s — его среднеквадратичное отклонение. Далее проводили оценку достоверности различий изучаемых показателей до и после 30-дневного приема нолипрела с помощью критерия Манна—Уитни. Проводили также стратификацию пациентов с помощью нейросетевой технологии — карт Кохонена, в программе ENP, по рекомендованному в руководстве к программе алгоритму (см. сообщение I). Полученные при этом 3 группы пациентов подвергались однофакторному дисперсионному анализу (ANOVA) для выявления достоверности различий в них. В качестве фактора выступала принадлежность к одной из групп, выделенных при нейросетевом анализе. Для выявления связей между показателями эффективности гипотензивного эффекта, определяемых с помощью ВОПСМАД, и традиционными показателями dСАД, dДАД проводили корреляционный анализ по Спирмену и кластерный анализ переменных, отражающих этот эффект.

В работе использовано программное обеспечение: MS EXEL 97, Statgraphics 5.0, ENP, Harvard ChartXL, Photom, Morpher 2.1.

Результаты.

Количественные изменения «ареала» (структуры) АГ под влиянием нолипрела. По всей группе пациентов нолипрел за 30-дневный срок применения изменял «ареал» гипертензии: формула «ареала» до лечения — {18,4 | 24,28; 17,34; 21,03; 35,37}, формула после лечения — {15,52 | 29,9; 13,04; 23; 34} (табл. 1).

Таблица 1 Показатели до и после лечения

Общая площадь «ареала» уменьшилась на 2,88±7,664%. Зона 1 увеличилась на 5,63±15%. Зона 2 уменьшилась на 4,3±14,27%. Зоны 4 и 3 в процессе терапии существенно свою площадь не изменяли (в пределах 2%).

Большие значения среднеквадратичного отклонения по каждой величине показывают явно неоднородный эффект препарата на изучавшиеся показатели.

Для стратификации пациентов по выраженности влияния нолипрела на «ареал» гипертензии было проведено нейросетевое разделение всех пациентов на 3 группы. Средние значения показателей гипотензивного эффекта по группам представлены в табл. 2.

Таблица 2 Средние значения показателей в группах, полученных после нейросетевого разделения

Примечания. Выделенные ячейки отражают изменения формулы «ареала» по группам. Отрицательные значения в этих ячейках свидетельствуют об уменьшении процентного вклада соответствующей зоны в структуру АГ, положительные — об увеличении его. Нд — недостоверные различия между группами.

Усредненные формулы «ареала» гипертензии в группах до лечения следующие: 1-я группа (6 пациентов) — {17 | 21.2; 6.49; 21.1; 44.6}, 2-я группа (7 пациентов) — {16.3 | 27.9; 15.7; 22.7; 33.7}, 3-я группа (7 пациентов) — {21.6 | 23.3; 28.3; 19.3; 29.1}.

Таким образом, сопоставляя исходные формулы «ареала» АГ в группах, данные об изменении их в процессе терапии нолипрелом и данные по изменению САД и ДАД, можно констатировать, что гипотензивный эффект препарата неоднороден не только по влиянию на показатели АД, но и по влиянию на структуру АГ.

Так, 1-я группа исходно характеризовалась преимущественным повышением ДАД (по абсолютным цифрам) и структурой АГ (формула «ареала») с наименьшим распространением в зону изолированной систолической АГ (ИСАГ). При этом гипотензивный эффект был не выраженным, особенно по влиянию на ДАД, структура АГ менялась незначительно, площадь зон, занимаемых «ареалом» изменилась, в основном, за счет увеличения вклада в зону изолированной диастолической АГ (ИДАГ) — примерно на 6%. На 4% уменьшилась зона систоло-диастолической АГ (СДАГ).

2-я группа, с достаточным, сбалансированным (как по САД, так и по ДАД) гипотензивным эффектом, характеризуется, во-первых, самыми низкими исходными среднесуточными значениями АД, самым высоким процентным представительством в структуре АГ зоны нормальных значений АД. Во-вторых, в этой группе под влиянием нолипрела происходят, пожалуй, самые выраженные изменения структуры. Значительное увеличение представительства зоны 1 сопровождалось сопоставимым уменьшением зоны СДАГ и примерно 4%-ным уменьшением зоны ИСАГ.

По характеру изменений структуры АГ и влиянию нолипрела на АД 3-ю группу можно считать антиподом 1-й. В ней в среднем, наблюдается преимущественное (изолированное) повышение САД, преобладание в структуре зоны ИСАГ. Нолипрел здесь значительно снижает САД (самые высокие значения dСАД), практически не меняя ДАД. Кроме того, изменения структуры касаются, в основном двух зон, 2-й и 3-й, не влияя на остальные. В этой группе наблюдается самое значительное уменьшение представительства зоны 2 — ИСАГ.

Качественные изменения «ареала» (структуры) АГ под влиянием нолипрела. Качественная оценка гипотензивного эффекта представлена в табл. 3.

Таблица 3 Качественная оценка гипотензивного эффекта в группах, абс. ч.

К позитивным изменениям «ареала» гипертензии в процессе терапии следует отнести коллабирование, смещение, коллабирование со смещением. К менее позитивным относятся одностороннее смещение и смещение с фрагментацией. Неблагоприятны такие изменения «ареала», как фрагментация, его неизменность, экспансия и обратное смещение.

Следует отметить, что во всей группе пациентов встретилось лишь 2 случая явно неблагоприятных качественных изменений ареала и 3 случая незначительных изменений. Каких-либо явных закономерностей по группам выявить не удалось.

Что касается «ядра», то здесь пальма первенства по неблагоприятным изменениям принадлежит 1-й группе, в которой не было ни одного случая его консолидации, а преобладали такие изменения, как фрагментация и экспансия. Наиболее благополучной группой по изменениям ядра выглядит 2-я, где превалировала консолидация.

По влиянию на агрессивную периферию, опять же более неблагоприятные моменты отмечались в 1-й группе, а по благоприятным изменениям явным лидером вновь выглядела 2-я.

Однако в целом изменения «ареала» гипертензии и его компонентов по качественным характеристикам под влиянием двухкомпонентного комбинированного препарата нолипрел более благоприятны, нежели подобные изменения под действием ранее тестированных препаратов, содержащих лишь один компонент.

Типичный пример благоприятного изменения «ареала» гипертензии, ядра и периферии под воздействием нолипрела приведен на рис. 6.

Рис. 6. Пример гипотензивного эффекта нолипрела с благоприятными изменениями «ареала» (объяснения в тексте)

а

б

в

Рис. 6, а иллюстрирует исходную ВОПСМАД до терапии, 6, б — на фоне 30-дневной терапии, 6, в — наложение контуров ареала, ядра и агрессивной периферии первого ВОПСМАД на реальную картину второго ВОПСМАД. Стрелки на последнем рисунке показывают изменения границ дальней и ближней периферии, а также консолидацию ядра (объединение зон 8 и 9) после 30-дневного приема нолипрела. Сильно выраженная до лечения дальняя агрессивная периферия (оконтуренные участки 3, 4, 5, 6, 7) исчезла и через 30 дней стала представлена гораздо менее выраженными по площади и интенсивности окраски (а значит, и вероятности) четырьмя участками, расположенными на значительно более близком расстоянии к основной фигуре, нежели участки до начала терапии. По нашей классификации гипотензивный эффект в данном случае можно охарактеризовать следующим образом: коллабирование со смещением «ареала» гипертензии, сопровождающееся консолидацией ядра в зоне 1 (т.е. в зоне нормального АД) и выраженным уменьшением дальней агрессивной периферии.

Заключение. Таким образом, показанные возможности качественной и количественной оценки гипотензивного эффекта с помощью технологии ВОПСМАД позволяют существенно дополнить представление о гипотензивном действии того или иного препарата, а также различных комбинаций препаратов. Анализ «ареала» АГ, а также его составляющих: ядра и периферии, — дает возможность лучше представить структуру гипертензии. Наличие значительной агрессивной периферии или фрагментация ядра после какого-то периода терапии предполагают нестабильность данного состояния системы поддержания АД, а, следовательно, вероятность развития эффекта «ускользания» АД из-под влияния гипотензивного препарата. В такой ситуации более обоснованным будет назначение комбинированной терапии, состоящей из препаратов, затрагивающих разные составляющие «ареала» гипертензии. Кроме того, возможны более тонкая оценка гипотензивного эффекта, а также визуализация и анимация его. К сожалению, бумажное представление информации не позволяет воспроизвести анимацию и продемонстрировать этот эффект на страницах журнала. В скором времени данная технология будет представлена в Интернете на сайте Нижегородской государственной медицинской академии.

Литература

1. Шкарин В.В. Визуально ориентированный анализ данных суточного мониторирования артериального давления. Безбумажный общий медицинский журнал. http//www.cor.neva.ru/cpr/bomj
2. Шкарин Вл.В. Материалы Круглого стола «Контргипотензивные механизмы. Стратегия преодоления… Первые шаги». Нижегород мед журнал 2001; 4: 138—142.