Нижегородский медицинский сайт

Разделы:


Главная

Врачам

Пациентам

Студентам

Мед. учреждения

Мед. анекдоты

Полезные ссылки

Обратная связь











Глава 35. Дислипопротеидемии

О. Ганда

Диагностике и лечению дислипопротеидемий в последнее время уделяют большое внимание. Дислипопротеидемии — один из главных факторов риска многих заболеваний, в первую очередь — атеросклероза. Проспективные клинические исследования показали, что профилактика дислипопротеидемии у лиц из группы риска ИБС и лечение дислипопротеидемии у больных ИБС замедляет рост атеросклеротических бляшек и даже вызывает их регрессию. Накапливается все больше данных о молекулярных механизмах развития атеросклероза и многочисленных наследственных дислипопротеидемий. Установлено, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеидемий в значительной мере зависят от факторов окружающей среды, в частности от рациона и режима питания, а также от сопутствующих заболеваний. Дислипопротеидемии возникают или усиливаются при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, болезнях почек и печени; при этом течение и прогноз дислипопротеидемий зависят от тяжести основного заболевания.

I. Липопротеиды и транспорт липидов

А. Структура и функции липопротеидов (см. табл. 35.1). Липиды выполняют самые разнообразные функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот, простагландинов и фосфоинозитидов. В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов. Липопротеиды — это сферические частицы, состоящие из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки. Сердцевина содержит неполярные липиды — триглицериды и эфиры холестерина. Оболочка построена из полярных липидов — холестерина и фосфолипидов, причем заряженные концы этих молекул обращены наружу. Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином, — апопротеины. Апопротеины поддерживают структуру липопротеидных частиц и обеспечивают их взаимодействие с рецепторами липопротеидов. Циркулируя в крови, липопротеидные частицы обмениваются между собой поверхностными липидами и апопротеинами. Апопротеины служат «визитной карточкой» липопротеидов, поскольку рецепторы липопротеидов на разных клетках распознают только определенные апопротеины. Липопротеиды подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (которую оценивают путем ультрацентрифугирования) и подвижности при электрофорезе. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше это отношение, тем выше плотность. Подвижность при электрофорезе зависит от содержания апопротеинов и полярных липидов. В крови, взятой натощак, присутствуют только ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, тогда как другие липопротеиды (хиломикроны, остаточные компоненты хиломикронов, а также ЛППП) выявляются только после еды или при нарушениях обмена липидов.

1. Хиломикроны — основная транспортная форма экзогенных жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Хиломикроны образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника, поступают в лимфатические сосуды и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Хиломикроны лимфы содержат апопротеин B48 и несколько подтипов апопротеина A. В крови хиломикроны встречаются с ЛПВП, содержащими несколько подтипов апопротеина C и апопротеин E. Хиломикроны обмениваются с ЛПВП апопротеинами: отдают часть апопротеинов A и получают апопротеины C и E. В кровеносных капиллярах жировой ткани, миокарда, скелетных мышц и молочных желез хиломикроны расщепляются липопротеидлипазой, расположенной на поверхности эндотелия. Кофактором липопротеидлипазы является апопротеин CII. При расщеплении хиломикрона освобождаются компоненты оболочки, содержащие апопротеины C и остаточный компонент хиломикрона (сердцевина), содержащий большое количество эфиров холестерина и апопротеины E и B48. Компоненты оболочки захватываются частицами ЛПВП, а остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени, где есть рецепторы апопротеина E. Сами хиломикроны не обладают атерогенными свойствами, но остаточные компоненты хиломикронов, по-видимому, атерогенны. Например, при семейной гипертриглицеридемии (заболевание с высоким риском атеросклероза) уровень ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов повышен.

2. ЛПОНП образуются главным образом в печени. Это основная транспортная форма эндогенных триглицеридов, синтезирующихся в печени. ЛПОНП — главный поставщик триглицеридов для скелетных мышц и миокарда. В состав ЛПОНП входят апопротеины C, E и B100. По сравнению с хиломикронами, ЛПОНП содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина и эфиров холестерина. Роль ЛПОНП в патогенезе атеросклероза точно не установлена. Известно, что развитие атеросклероза ускоряется на фоне повышенной концентрации ЛПОНП при сахарном диабете и болезнях почек.

3. ЛППП. В капиллярах скелетных мышц, миокарда и жировой ткани ЛПОНП расщепляются липопротеидлипазой с образованием ЛППП. ЛППП содержат апопротеины E и B100. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. При семейной гиперхолестеринемии с фенотипом IIb, гиперлипопротеидемии типа III и употреблении жирной пищи уровень ЛППП повышен, что увеличивает риск атеросклероза.

4. ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП. ЛПНП — это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛПНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. В отличие от других липопротеидов, ЛПНП содержат только один апопротеин — B100. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-B,E-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-B,E-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина B100 или дефекта апопротеин-B,E-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза. Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при семейном дефекте апопротеина B100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛПНП становятся атерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина. Нейтрализующие рецепторы обнаружены и в гладкомышечных клетках артерий.

5. ЛПВП синтезируются в печени и кишечнике и содержат эфиры холестерина и фосфолипиды. Более 90% апопротеинов ЛПВП представлено разными подтипами апопротеина A. Важнейшая функция ЛПВП — удаление холестерина из тканей. Высокоспецифичные рецепторы ЛПВП обнаружены на гладкомышечных клетках и фибробластах. Количество этих рецепторов увеличивается при повышении концентрации холестерина в клетке. Связывание ЛПВП с рецепторами вызывает выброс холестерина из клеток. Первоначально холестерин встраивается в оболочку ЛПВП, но затем под действием лецитинхолестерин-ацилтрансферазы он этерифицируется и перемещается в сердцевину ЛПВП. В печени ЛПВП связываются с рецепторами и разрушаются. Таким образом, ЛПВП — это антиатерогенные липопротеиды.

6. Липопротеид(а)

а. Структура и функции. Липопротеид(а) содержит апопротеин B100, связанный дисульфидной связью с сильно гликозилированным белком — апопротеином(а). Липопротеид(а) по плотности (1,05—1,12) занимает промежуточное положение между ЛПНП и ЛПВП. Известно несколько изоформ апопротеина(а) с молекулярной массой от 300 000 до 800 000. По структуре апопротеин(а) гомологичен плазминогену. Ген апопротеина(а) локализован на длинном плече 6-й хромосомы в непосредственной близости от гена плазминогена. Апопротеин(а) может участвовать в образовании плазмина, чем объясняют его тромбогенность. Липопротеид(а) обнаружен в атеросклеротических бляшках артерий и артериовенозных шунтов.

б. Содержание в сыворотке может колебаться в очень широких пределах (0,3—300 мг%). Повышенной считают концентрацию липопротеида(а) > 25—30 мг%. У лиц с ненормальной концентрацией липопротеида(а) повышен риск атеросклероза. На содержание липопротеида(а) влияют эстрогены и тиреоидные гормоны; оно увеличено при болезнях почек. Измерение уровня липопротеида(а) позволяет оценивать тяжесть и прогнозировать течение сердечно-сосудистых заболеваний у больных с одинаковым содержанием холестерина ЛПНП.

Б. Апопротеины и рецепторы липопротеидов. Апопротеины поддерживают структурную целость липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с рецепторами. За последние 10 лет клонированы гены апопротеинов AI, AII, AIV, B48, B100, CI, CII, CIII, D, E и (a) и выяснены основные функции этих апопротеинов.

1. Апопротеин B. Полная форма апопротеина В — апопротеин B100 — содержит 4536 аминокислот. Апопротеин B100 — это основной белковый компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, образующихся в печени. Апопротеин B100 служит лигандом рецептора ЛПНП (апопротеин-B,E-рецептора). Структура рецептора ЛПНП и последовательность кодирующего его гена расшифрованы. Апопротеин-B,E-рецепторы взаимодействуют также с липопротеидами, содержащими апопротеин E. Апопротеин B48 — это фрагмент апопротеина B100, главный апопротеин хиломикронов и их остаточных компонентов. Апопротеин B48 синтезируется в кишечнике. Апопротеин-B,E-рецепторы не распознают апопротеин B48, поэтому остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени с помощью рецептора апопротеина E.

2. Апопротеин E входит в состав ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП и остаточных компонентов хиломикронов и обеспечивает связывание всех этих липопротеидов с апопротеин-B,E-рецепторами а также с рецепторами апопротеина E. Сродство апопротеин-B,E-рецепторов к апопротеин-E-содержащим липопротеидам в 20—25 раз выше, чем к апопротеин-B-содержащим ЛПНП. Известны 3 аллельных варианта гена апопротеина E, кодирующие изоформы E2, E3 и E4. Эти изоформы различаются по аминокислотному составу и по сродству к апопротеин-B,E-рецептору. 75% людей имеют фенотип E3/E3. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск тяжелой дисбеталипопротеидемии и атеросклероза. Распространенность «атерогенного» фенотипа E2/E2 среди населения составляет 1:100, однако семейная дисбеталипопротеидемия выявляется только у 1—2% людей с таким фенотипом. Описаны и другие атерогенные фенотипы. Например, полное отсутствие апопротеина E приводит к накоплению ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов и к развитию атеросклероза в молодом возрасте.

3. Апопротеины AI и AII — преобладающие белки ЛПВП. Апопротеин AI является кофактором лецитинхолестерин-ацилтрансферазы, катализирующей этерификацию холестерина в ЛПВП. Кроме того, апопротеин AI отвечает за связывание ЛПВП с клетками печени и тем самым участвует в удалении холестерина из крови. Функция апопротеина AII точно не выяснена. Предполагают, что он способствует связыванию липидов с апопротеином AI.

4. Апопротеины CI, CII и CIII содержатся преимущественно в хиломикронах и ЛПОНП; в ЛПВП они обнаруживаются в следовых количествах. Все эти апопротеины подавляют захват ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в печени. Апопротеин CII служит активатором липопротеидлипазы; у лиц с недостаточностью апопротеина CII отмечается тяжелая гипертриглицеридемия. Апопротеин CIII является ингибитором липопротеидлипазы.

II. Лабораторная диагностика дислипопротеидемий (см. табл. 35.2). Диагностика и выбор лечения дислипопротеидемий в США основываются на результатах Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых. Одна из основных задач этого проспективного исследования заключалась в том, чтобы использовать уровень общего холестерина в качестве основного показателя риска ИБС. Для этого определили концентрации общего холестерина у больных ИБС с повышенным уровнем ЛПНП и у здоровых людей.

А. Гиперхолестеринемия

1. Согласно рекомендациям Программы, уровень общего холестерина следует определять у всех лиц старше 20 лет. В зависимости от концентрации общего холестерина обследуемых распределяют по следующим группам (без учета возраста и других факторов риска ИБС):

а. Нормальный уровень общего холестерина: < 200 мг%.

б. Пограничный уровень: 200—239 мг%.

в. Повышенный уровень: і 240 мг%.

2. Если уровень общего холестерина і 240 мг% или і 200 мг% в сочетании с другими факторами риска ИБС, проводят повторное обследование. Определяют концентрацию холестерина ЛПНП натощак (продолжительность голодания 12—14 ч) по формуле: холестерин ЛПНП = общий холестерин – (холестерин ЛПВП + триглицериды / 5).

Этот способ расчета концентрации холестерина ЛПНП не применим у больных с тяжелой гипертриглицеридемией (і 400 мг%) и семейной дисбеталипопротеидемией. В таких случаях уровень ЛПНП и других липопротеидов определяют путем ультрацентрифугирования и анализа апопротеинов. В зависимости от концентрации холестерина ЛПНП обследуемых распределяют по группам:

а. Нормальный уровень холестерина ЛПНП: < 130 мг%.

б. Пограничный уровень: 130—159 мг%.

в. Повышенный уровень: і 160 мг%.

3. В США уровни общего холестерина 200 и 240 мг% и холестерина ЛПНП 130 и 160 мг% соответствуют примерно 50-му и 75-му процентилям среди населения.

Б. Низкий уровень холестерина ЛПВП — независимый фактор риска ИБС, что было показано, в частности, в Хельсинкском проспективном исследовании эффективности первичной профилактики ИБС. Среднее содержание холестерина ЛПВП у мужчин и женщин в США составляет соответственно 45 и 55 мг%. По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых, фактором риска ИБС считают содержание холестерина ЛПВП < 35 мг%; этот уровень соответствует 20-му процентилю у мужчин и 5-му процентилю у женщин. При обследовании жителей Фреймингема (Массачусетс, США) определяли уровень общего холестерина, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП. Установили, что отношение общий холестерин/холестерин ЛПВП > 4,5 — самый убедительный маркер высокого риска атеросклероза. Прогностическое значение низкого уровня холестерина ЛПВП на фоне низкого уровня холестерина ЛПНП не выяснено.

В. Гипертриглицеридемия

1. Общие сведения. Роль гипертриглицеридемии как фактора риска атеросклероза остается предметом споров. В ранних эпидемиологических исследованиях не учитывали уровень холестерина ЛПВП, который обратно пропорционален уровню триглицеридов. Хельсинкское проспективное исследование эффективности первичной профилактики ИБС и аналогичное исследование в Мюнстере (ФРГ) показали, что избыток богатых триглицеридами липопротеидов является независимым фактором риска атеросклероза. Возможные механизмы развития атеросклероза при гипертриглицеридемии:

а. Накопление обогащенных холестерином ЛПОНП или ЛППП.

б. Захват обогащенных апопротеином E ЛПОНП макрофагами с превращением последних в ксантомные клетки.

в. Образование мелких ЛПНП (повышение уровня апопротеина B).

г. Ускоренное выведение обогащенных триглицеридами ЛПВП.

д. Усиленное тромбообразование.

У больных с семейной смешанной гиперлипопротеидемией риск атеросклероза повышен даже при нормальном уровне холестерина ЛПНП.

2. Лабораторная диагностика гипертриглицеридемии. По рекомендации Национального института здоровья США, обследуемых распределяют по следующим группам в зависимости от уровня триглицеридов:

а. Норма: < 250 мг%.

б. Умеренная гипертриглицеридемия: 250—500 мг%.

в. Тяжелая гипертриглицеридемия: > 500 мг%.

В последнем случае, особенно при уровне триглицеридов, близком к 1000 мг%, необходимо безотлагательное лечение из-за опасности панкреатита.

3. Внешний вид плазмы. По внешнему виду плазмы или сыворотки можно грубо оценить концентрацию триглицеридов и подтвердить наличие хиломикронов. Если плазма прозрачная, то концентрация триглицеридов, как правило, нормальная. Если плазма мутная или слегка опалесцирует — концентрация триглицеридов повышена. Если плазма непрозрачная и напоминает молоко, то концентрация триглицеридов превышает 500 мг%. Чтобы выявить хиломикроны, плазму выдерживают в течение нескольких часов при 4°C. Хиломикроны образуют поверхностный слой или пленку. Внимание: избыток хиломикронов может обнаруживаться и в плазме здоровых людей, если кровь была взята не натощак (особенно после приема пищи, богатой триглицеридами).

III. Классификация дислипопротеидемий. В 1967 г. Фредриксон, Леви и Лис предложили классификацию гиперлипопротеидемий, основанную на результатах определения уровней общего холестерина и триглицеридов и на данных электрофореза и ультрацентрифугирования липопротеидов плазмы. Уровни общего холестерина и триглицеридов считали ненормальными, если они превышали 90-й процентиль среди населения. Фредриксон и соавт. описали 5 типов гиперлипопротеидемий, для каждого из которых характерен определенный фенотип липопротеидов (подвижность при электрофорезе, количественные соотношения разных липопротеидов). Позднее эта классификация была пересмотрена специалистами ВОЗ (см. табл. 35.3). Основной недостаток классификации Фредриксона и соавт.: несоответствие фенотипов липопротеидов генетическим дефектам, определяющим эти фенотипы (один и тот же фенотип может обнаруживаться при разных заболеваниях). Кроме того, выраженность гиперлипопротеидемии зависит от возраста, пола, питания и многих факторов окружающей среды. И, наконец, гиперлипопротеидемия любого типа может быть первичной (наследственной) или вторичной. Поэтому в последнее время более популярна классификация дислипопротеидемий, построенная по описательному принципу. В табл. 35.4 дана характеристика наиболее изученных наследственных гиперлипопротеидемий. Кроме гиперлипопротеидемий известны и другие (более редкие) формы наследственных дислипопротеидемий, в частности синдромы дефицита ЛПВП.

А. Первичные гиперлипопротеидемии (см. табл. 35.4)

1. Семейная гиперхолестеринемия (гиперлипопротеидемия типа II) — наиболее изученная форма дислипопротеидемии. Наследование кодоминантное. Причина заболевания — мутации гена апопротеин-B,E-рецептора (рецептора ЛПНП). Сниженное содержание, отсутствие или функциональный дефект рецептора приводят к нарушению захвата ЛПНП в печени и нерегулируемому накоплению холестерина в разных тканях, в том числе — в эндотелии. Атеросклероз при семейной гиперхолестеринемии развивается в молодом возрасте; тяжесть заболевания зависит от числа аллелей мутантного гена. Уровень общего холестерина обычно в пределах 300—400 мг% или выше. Характерные симптомы — липоидная дуга роговицы и сухожильные ксантомы. Клинические и биохимические проявления наблюдаются у половины родственников первой степени. Наиболее распространена гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (1:500). Гомозиготная форма встречается очень редко (1:1 млн). У гомозиготных больных уровень общего холестерина превышает 500 мг%, а ИБС проявляется в первые 20 лет жизни.

Различают два подтипа семейной гиперхолестеринемии. Подтип IIa характеризуется повышением уровня ЛПНП и нормальным уровнем триглицеридов и обнаруживается главным образом у детей. У взрослых нередко встречается подтип IIb, для которого характерны гипертриглицеридемия и умеренное повышение уровней ЛПОНП и ЛППП.

2. Семейный дефект апопротеина B100. Заболевание обусловлено мутацией гена апопротеина B100 — лиганда рецептора ЛПНП. Мутация в кодоне 3500 приводит к замене аргинина, локализованного в домене связывания с рецептором ЛПНП, на глутамин. В результате значительно повышается концентрация ЛПНП. Уровень общего холестерина повышен умеренно. Семейный дефект апопротеина B100 встречается так же часто, как семейная гиперхолестеринемия.

3. Семейная дисбеталипопротеидемия (гиперлипопротеидемия типа III) — редкое заболевание, характеризующееся увеличенной концентрацией ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов в плазме и повышенным содержанием эфиров холестерина и апопротеина E в ЛПОНП.

а. Этиология. У большинства больных имеется мутация аллеля, кодирующего изоформу E3 апопротеина E (см. гл. 35, п. I.Б.2). Из-за дефекта апопротеина E3 снижается связывание апопротеин-E-содержащих липопротеидов с рецепторами, распознающими апопротеин E. У людей с фенотипом E2/E2 высок риск атеросклероза. Распространенность фенотипа E2/E2 среди населения равна 1:100, но только у 1—2% из носителей этого фенотипа отмечается семейная дисбеталипопротеидемия. Следовательно, проявление этого заболевания сильно зависит от образа жизни и питания. Риск заболевания значительно повышается при ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе и сопутствующих наследственных нарушениях обмена липидов.

б. Клиническая картина. Характерны бугорчатые и сухожильные ксантомы. Патогномоничный симптом — линейные плоские ксантомы на ладонях. Диагноз подтверждают путем ультрацентрифугирования и анализа фракций ЛПОНП, богатых холестерином (отношение холестерин ЛПОНП/триглицериды > 0,3). Другой критерий диагноза семейной дисбеталипопротеидемии: примерно одинаковый прирост уровней общего холестерина и триглицеридов и наличие широкой полосы в зоне бета-фракции при электрофорезе на бумаге. У большинства больных возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов, что свидетельствует об атерогенности ЛППП. Примерно у 25% больных отмечается нарушение толерантности к глюкозе, у 25% — гипотиреоз.

4. Семейная гипертриглицеридемия (гиперлипопротеидемия типа IV)

а. Эпидемиология. Семейная гипертриглицеридемия встречается у родственников больных, перенесших инфаркт миокарда, с такой же частотой, как семейная гиперхолестеринемия. По-видимому, семейная гипертриглицеридемия может быть обусловлена разными генетическими дефектами. Ни один из этих дефектов пока не выявлен. Генетическая гетерогенность семейной гипертриглицеридемии затрудняет ее оценку как фактора риска атеросклероза. Кроме того, гипертриглицеридемия нередко бывает компонентом семейной смешанной гиперлипопротеидемии, семейной дисбеталипопротеидемии или семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V. Многие нарушения обмена веществ (в первую очередь — сахарный диабет) приводят к вторичной гипертриглицеридемии.

б. Клиническая картина. Ксантомы нехарактерны.

в. Лабораторная диагностика. Содержание общего холестерина нормальное или умеренно повышено и соответствует содержанию холестерина ЛПОНП. Содержание триглицеридов в пределах 250—750 мг%. Уровень холестерина ЛПВП обычно ниже нормы и обратно пропорционален уровню триглицеридов. Гипертриглицеридемия усиливается при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете, гипотиреозе, уремии, алкоголизме), на фоне вторичной инсулинорезистентности вследствие приема эстрогенов или пероральных контрацептивов, а также при лечении глюкокортикоидами.

5. Семейная гиперлипопротеидемия с фенотипом V

Основное проявление — тяжелая гипертриглицеридемия, обусловленная повышением концентрации хиломикронов и ЛПОНП. Уровень триглицеридов обычно превышает 1000—2000 мг%, но может изменяться в широких пределах под влиянием алкоголя, диеты, приема глюкокортикоидов, эстрогенов, а также при сопутствующих заболеваниях (ожирении, сахарном диабете). В семьях с этим заболеванием риск атеросклероза, как правило, не повышен, хотя уровень общего холестерина может быть увеличен. У родственников больных семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V чаще выявляется фенотип липопротеидов IV, реже — фенотип V. Фенотип липопротеидов у одного и того же больного может изменяться под влиянием факторов окружающей среды (например, диеты) и при сопутствующих заболеваниях. Некоторым больным с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V ошибочно устанавливают диагноз семейной смешанной гиперлипопротеидемии (особенно если уровень общего холестерина повышен). Отличительные клинические признаки семейной гиперлипопротеидемии с фенотипом V: гепатомегалия, спленомегалия, эруптивные ксантомы, липидная инфильтрация сосудов сетчатки, повторные приступы панкреатита.

6. Семейная недостаточность липопротеидлипазы (гиперлипопротеидемия типа I). Это редкое заболевание, характеризующееся отсутствием активности липопротеидлипазы и тяжелой гипертриглицеридемией; в типичных случаях проявляется в детстве. Немногие больные доживают до 50 лет, но риск атеросклероза не повышен. Самое частое и опасное осложнение тяжелой гипертриглицеридемии — панкреатит. При уровне триглицеридов выше 1000 мг% часто наблюдаются эруптивные ксантомы.

7. Семейная смешанная гиперлипопротеидемия

а. Распространенность. Этот тип гиперлипопротеидемии встречается чаще, чем семейная гиперхолестеринемия и семейная гипертриглицеридемия вместе взятые. Доказано, что семейная смешанная гиперлипопротеидемия — моногенная болезнь, но мутация, лежащая в ее основе, не выявлена. Известно, однако, что экспрессивность этой мутации изменяется в широких пределах и зависит от факторов окружающей среды. Поэтому у разных больных выявляются фенотипы липопротеидов IIa, IIb, IV или V. Фенотип липопротеидов может изменяться с возрастом.

б. Патогенез. В отличие от семейной гиперхолестеринемии, при семейной смешанной гиперлипопротеидемии функция рецепторов ЛПНП не нарушена. У многих больных повышен риск атеросклероза из-за избыточного накопления апопротеина B100 (гиперапобеталипопротеидемии).

в. Клиническая картина и лабораторная диагностика

1) У 30—35% больных семейной смешанной гиперлипопротеидемией и их родственников с дислипопротеидемией наблюдается гиперхолестеринемия.

2) В 30—35% случаев наблюдается гипертриглицеридемия.

3) В остальных случаях гиперхолестеринемия сочетается с гипертриглицеридемией.

У некоторых больных снижен уровень холестерина ЛПВП при нормальном содержании холестерина ЛПНП; могут определяться мелкие ЛПНП. Ксантомы нехарактерны. Самые частые сопутствующие заболевания — эндогенное ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет.

Б. Первичные дислипопротеидемии, обусловленные нарушениями обмена ЛПВП

1. Семейная гипоальфалипопротеидемия (изолированный дефицит ЛПВП) — самое распространенное заболевание из этой группы. Наследование аутосомно-доминантное; генетический дефект неизвестен. Уровень холестерина ЛПВП снижен на 50% при нормальных уровнях ЛПНП и ЛПОНП. Характерно развитие атеросклероза в молодом возрасте.

2. Редкие наследственные нарушения обмена ЛПВП

а. Семейный дефицит апопротеина AI. При этом заболевании нарушено образование ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.

б. Танджирская болезнь (семейная анальфалипопротеидемия). Уровень ЛПВП не превышает 10% нормы. Риск атеросклероза очень высокий.

в. Семейная недостаточность лецитинхолестерин-ацилтрансферазы. Ускорен катаболизм ЛПВП. Появляется аномальный липопротеид X. Самое тяжелое осложнение — гломерулосклероз из-за накопления эфиров холестерина в мезангиальных клетках. Риск атеросклероза повышен.

г. Синдром рыбьих глаз (недостаточность альфа-формы лецитинхолестерин-ацилтрансферазы). Уровень холестерина ЛПВП не превышает 10% нормы; уровень ЛПОНП повышен; уровень ЛПНП сильно повышен; уровни апопротеинов AI и AII сильно снижены. Главный симптом — помутнение роговицы. Атеросклероз развивается у 30% больных.

д. Недостаточность белка-переносчика эфиров холестерина. Нарушено образование ЛПВП, ускорен катаболизм ЛПВП. Риск атеросклероза повышен.

е. Разные генетические дефекты апопротеина AI.

В. Первичные дислипопротеидемии с низким риском атеросклероза

1. Семейная гиперальфалипопротеидемия. В большинстве случаев этот синдром наследуется аутосомно-доминантно, но встречается и полигенная гиперальфалипопротеидемия. Уровень холестерина ЛПВП повышен (> 90-го процентиля); уровни ЛПНП и ЛПОНП нормальные. Продолжительность жизни у лиц с этим синдромом значительно больше, а риск атеросклероза гораздо ниже, чем среди населения.

2. Семейная гипобеталипопротеидемия наследуется аутосомно-рецессивно. У гетерозигот продолжительность жизни больше, а риск атеросклероза меньше, чем среди населения. Синдром обусловлен мутацией гена апопротеина B100. Уровни апопротеина B, ЛПНП и ЛПОНП в 2 раза ниже среднего уровня среди населения; отношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП также понижено. Гомозиготная форма семейной гипобеталипопротеидемии встречается очень редко и характеризуется высокой смертностью из-за нарушения всасывания жиров и поражения ЦНС. По клиническим проявлениям гомозиготная форма гипобеталипопротеидемии очень похожа на другое редкое аутосомно-рецессивное заболевание — абеталипопротеидемию. Абеталипопротеидемия обусловлена мутацией гена микросомального белка, переносящего триглицериды.

Г. Вторичные дислипопротеидемии. Вторичные дислипопротеидемии встречаются очень часто. Они могут быть вызваны заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена веществ (ожирением, сахарным диабетом, алкоголизмом, гипотиреозом, болезнями почек и печени), либо обусловлены образом жизни (неправильным питанием, отсутствием физической нагрузки, курением, стрессами). Все перечисленные факторы изменяют или усиливают клинические проявления первичных дислипопротеидемий.

1. Диета. При употреблении пищи, богатой насыщенными жирными кислотами и холестерином, подавляется синтез рецепторов ЛПНП, что приводит к накоплению ЛПНП, ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов. Употребление жирной пищи — главная причина высокой распространенности гиперлипопротеидемии в развитых странах. В многочисленных эпидемиологических исследованиях установлена достоверная связь между употреблением насыщенных жирных кислот, содержанием холестерина в крови и смертностью от ИБС. Надо отметить, что почти все первичные дислипопротеидемии поддаются диетотерапии.

2. Сахарный диабет. Преобладающее нарушение обмена липидов при сахарном диабете — гипертриглицеридемия, обусловленная повышением уровня ЛПОНП и хиломикронов. Причины накопления ЛПОНП и хиломикронов:

а. Дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете и у некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом приводит к снижению скорости распада хиломикронов и ЛПОНП, поскольку инсулин необходим для синтеза липопротеидлипазы в адипоцитах.

б. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с инсулинорезистентностью избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.

в. У больных инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом без инсулинорезистентности гипергликемия усиливает липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.

У некоторых больных инсулинозависимым и у многих больных инсулинонезависимым сахарным диабетом наблюдается вторичная дислипопротеидемия, сходная с семейной гиперлипопротеидемией с фенотипом V. Предрасполагающие факторы у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом — ожирение, семейная гипертриглицеридемия с фенотипом IV, семейная смешанная гиперлипопротеидемия. Устранение гипергликемии влияет на частоту возникновения и тяжесть гиперлипопротеидемии при сахарном диабете. При инсулинонезависимом сахарном диабете нередко снижается уровень холестерина ЛПВП, отчасти вследствие ожирения. Другие нарушения обмена липопротеидов при сахарном диабете: накопление обогащенных холестерином ЛПОНП, мелких ЛПНП, ЛППП, остаточных компонентов хиломикронов; неферментативное гликозилирование апопротеинов; накопление липопротеида(a). Гипертриглицеридемия, повышение уровня холестерина ЛПОНП, снижение уровня холестерина ЛПВП и неферментативное гликозилирование апопротеинов — главные факторы риска атеросклероза у больных сахарным диабетом. Поддержание нормального уровня глюкозы позволяет предупредить или снизить тяжесть дислипопротеидемии и уменьшить риск атеросклероза.

3. Болезни почек. При нефротическом синдроме повышен уровень холестерина ЛПНП и содержание ЛПОНП из-за усиленного синтеза холестерина в печени. Уровень холестерина ЛПНП обратно пропорционален концентрации альбумина в плазме. Механизм усиления синтеза холестерина в печени при протеинурии неясен. При болезнях почек повышается уровень липопротеида(a). ХПН сопровождается гипертриглицеридемией (из-за накопления ЛПОНП, ЛППП и остаточных компонентов хиломикронов) и значительным снижением уровня холестерина ЛПВП. При уремии в крови появляется ингибитор липопротеидлипазы.

4. Гипотиреоз. Тиреоидные гормоны необходимы для связывания ЛПНП с их рецепторами. При гипотиреозе повышается уровень холестерина ЛПНП, уровень ЛППП, концентрация липопротеида(a) и снижается активность липопротеидлипазы.

5. Болезни печени. При холестатических поражениях печени активируется синтез липопротеида X. В результате значительно повышается уровень общего холестерина. Нарушение этерификации холестерина приводит к повышению уровня свободного холестерина и фосфолипидов.

6. Алкоголь усиливает гипертриглицеридемию. У больных алкоголизмом обычно наблюдаются фенотипы липопротеидов IV и V, особенно при сопутствующем ожирении.

7. СПИД. У больных СПИДом усилен липолиз, снижена активность липопротеидлипазы, отмечается гипертриглицеридемия.

8. Лекарственные средства. Прием лекарственных средств, вызывающих инсулинорезистентность (тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов), может быть причиной умеренного повышения уровня общего холестерина и триглицеридов и снижения уровня холестерина ЛПВП. Глюкокортикоиды, пероральные контрацептивы и эстрогены могут вызвать тяжелую гипертриглицеридемию. Эстрогены при приеме внутрь повышают уровень холестерина ЛПВП и понижают уровень холестерина ЛПНП, тем самым уменьшая риск атеросклероза. Ретиноиды иногда значительно повышают уровень триглицеридов. Концентрация холестерина ЛПНП возрастает при введении циклоспорина A. Андрогены и анаболические стероиды значительно снижают содержание холестерина ЛПВП.

IV. Лечение дислипопротеидемий

А. Принципы и цели лечения. Проспективные исследования показывают, что риск атеросклероза и тяжесть ИБС уменьшаются при снижении концентрации липидов с помощью диеты или диеты в сочетании с медикаментозным лечением. Вот перечень некоторых из этих исследований.

1. Контролируемые испытания эффективности медикаментозной первичной профилактики ИБС

а. Испытание холестирамина в отделениях нарушений липидного обмена в США (Lipid Research Clinics Study; LRC).

б. Испытание клофибрата по программе ВОЗ.

в. Хельсинкское испытание гемфиброзила.

2. Проспективные ангиографические исследования эффективности гиполипидемической терапии у больных ИБС

а. Испытание холестирамина и диетотерапии при семейной гиперхолестеринемии у больных ИБС (National Heart Lung and Blood Institute Type II Coronary Intervention Study; CIT).

б. Испытание колестипола и никотиновой кислоты при коронарном атеросклерозе (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study; CLAS).

в. Исследование эффективности гиполипидемической терапии при семейной гиперхолестеринемии по программе Университета Сан-Франциско.

г. Влияние образа жизни на сердце (Lifestyle Heart Trial). Изучали влияние диеты с пониженным содержанием жиров, прекращения курения, методов релаксации и умеренных физических нагрузок на течение и тяжесть ИБС.

д. Исследование эффективности хирургического лечения гиперлипопротеидемии путем наложения анастомоза между проксимальным отделом тощей кишки и дистальным отделом подвздошной кишки (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias; POSCH).

е. Исследование эффективности профилактики и лечения семейной гиперхолестеринемии и ИБС ловастатином и колестиполом (Familial Atherosclerosis Treatment Study; FATS).

ж. Обратное развитие атеросклероза на фоне диетотерапии и лечения холестирамином у больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Исследование проведено в клинике св. Фомы (St. Thomas Atherosclerosis Regression Study; STARS).

Многочисленные исследования эффективности немедикаментозной и медикаментозной профилактики и терапии атеросклероза проводятся в разных странах и в настоящее время. Результаты завершенных и текущих исследований подтверждают эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП и повышения уровня холестерина ЛПВП. Снижение уровня холестерина ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 2%, а повышение уровня холестерина ЛПВП на 1 мг% уменьшает риск ИБС еще на 2—3%. Эти данные получены при обследовании мужчин среднего возраста с исходным уровнем общего холестерина более 260 мг%.

Современные рекомендации по лечению дислипопротеидемий основаны на определении уровня холестерина ЛПНП (см. табл. 35.2). Кроме того, учитывают и другие факторы риска, прежде всего — наличие ИБС. Лечение показано при концентрации триглицеридов > 250 мг% в сочетании с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина ЛПВП или другими значимыми факторами риска. При уровне триглицеридов > 500 мг% назначают диету или медикаментозное лечение для предотвращения панкреатита.

Б. Диетотерапия (см. табл. 35.5 и табл. 35.6). Диета, регулярные физические нагрузки, избегание стрессов и перенапряжения, прекращение курения — основа лечения дислипопротеидемий. Поэтому прежде, чем назначить медикаментозное лечение, врач рекомендует больному изменить рацион и режим питания и образ жизни. Больной должен строго выполнять эти рекомендации в течение 3—6 мес. С помощью физических нагрузок и уменьшения веса можно добиться снижения уровня триглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП. Для снижения уровня холестерина ЛПНП назначают рекомендованную Американской кардиологической ассоциацией диету с пониженным общим содержанием триглицеридов и пониженным содержанием насыщенных жирных кислот (см. табл. 35.6; этапы 1 и 2). Относительная пищевая ценность полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот до конца не выяснена, поэтому их следует потреблять в равных количествах. Наиболее ценны содержащиеся в рыбе и в рыбьем жире полиненасыщенные омега-3-жирные кислоты, снижающие агрегацию тромбоцитов и содержание триглицеридов. При гипертриглицеридемии наряду с уменьшением веса и физическими упражнениями рекомендуют исключить употребление алкоголя. Больным с тяжелой гипертриглицеридемией (с фенотипом IV или V) рекомендуют ограничить потребление жиров (на долю жиров должно приходиться не более 10—15% общей калорийности пищи).

В. Медикаментозное лечение (см. табл. 35.7). По рекомендации Национальной Программы по выявлению, классификации и лечению гиперхолестеринемии у взрослых медикаментозное лечение начинают, если на фоне диетотерапии уровень холестерина ЛПНП остается повышенным в течение 6 мес. Медикаментозное лечение особенно показано больным ИБС и лицам с двумя и более факторами риска ИБС. Начальная цель лечения — снижение уровня холестерина ЛПНП до 130 мг%. Однако по данным ангиографии регрессия атеросклеротических бляшек у больных ИБС отмечается только при снижении уровня холестерина ЛПНП до 100 мг%. Этот показатель считают идеальным. Для лечения дислипопротеидемий применяют 5 групп препаратов. Обязательное условие эффективности лечения — точный подбор доз.

1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол) снижают уровень холестерина ЛПНП на 10—30%. Эти препараты усиливают экскрецию желчных кислот и тем самым стимулируют синтез рецепторов ЛПНП. Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: усиление имеющейся гипертриглицеридемии, метеоризм, запоры, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и некоторых лекарственных средств. Эффективность холестирамина подтверждена результатами исследований LRC, CIT и STARS (см. гл. 35, п. IV.А).

2. Никотиновая кислота значительно снижает уровни ЛПНП и ЛПОНП и повышает уровень ЛПВП. Препарат подавляет липолиз и синтез ЛПОНП и стимулирует синтез липопротеидлипазы. Поэтому препарат рекомендуется при повышенном уровне ЛПНП и триглицеридов и при смешанной гиперлипопротеидемии. Проспективные исследования показали, что никотиновая кислота — единственное гиполипидемическое средство, снижающее смертность больных ИБС. Никотиновую кислоту применяют и в сочетании с другими гиполипидемическими средствами при тяжелых дислипопротеидемиях. Побочные эффекты никотиновой кислоты: приливы и зуд (обусловлены действием простагландинов и устраняются аспирином); желудочно-кишечные нарушения (колики, тошнота, изжога); гепатотоксичность; гиперурикемия; сыпь; acanthosis nigricans; нарушение толерантности к глюкозе. У пролонгированных препаратов никотиновой кислоты гепатотоксичность выражена сильнее. Не рекомендуется назначать никотиновую кислоту больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, поскольку препарат изменяет действие пероральных сахаропонижающих средств.

3. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, снижают уровень холестерина ЛПНП более чем на 40%, поэтому они особенно показаны при тяжелой первичной и вторичной гиперхолестеринемии. На содержание триглицеридов и холестерина ЛПВП эти препараты влияют умеренно. В настоящее время применяют ловастатин, правастатин и симвастатин. В исследовании FATS показано, что комбинация ловастатина и колестипола — эффективное средство профилактики ИБС. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы хорошо переносятся больными, но их безопасность при длительном приеме не доказана. Хотя токсическое действие отмечается всего у 2% больных, при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы всегда необходимо периодически определять биохимические показатели функции печени и активность КФК. Правастатин в редких случаях вызывает поражение мышц. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при нарушении функции почек, их не назначают совместно с эритромицином, гемфиброзилом и циклоспорином.

4. Производные фиброевой кислоты. Ранее широко применяли клофибрат, но в начале 80-х годов в испытании клофибрата по программе ВОЗ в Европе было установлено, что клофибрат повышает общую смертность больных ИБС, несмотря на снижение тяжести ИБС. Позже, в Хельсинкском испытании гемфиброзила показали, что этот препарат значительно уменьшает заболеваемость ИБС. Гемфиброзил снижает уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП (за счет стимуляции активности липопротеидлипазы). Сегодня гемфиброзил применяют очень широко. Он считается средством выбора для лечения семейной гипертриглицеридемии и семейной смешанной гиперлипопротеидемии, особенно с фенотипом липопротеидов IIb. Гемфиброзил дает прекрасные результаты при лечении больных с повышенным уровнем ЛППП, например больных с семейной дисбеталипопротеидемией. Препарат обычно умеренно снижает уровень холестерина ЛПНП, но при гипертриглицеридемии может вызвать повышение уровня холестерина ЛПНП. Побочные эффекты: желудочно-кишечные нарушения, желчнокаменная болезнь, миопатия.

5. Пробукол, производное бисфенола, подавляет перекисное окисление липидов и тем самым предупреждает захват ЛПНП макрофагами и превращение макрофагов в ксантомные клетки (см. гл. 35, п. I.А.4). Это основной механизм антиатерогенного действия пробукола. Препарат снижает уровень холестерина ЛПНП на 8—15%, вызывает регрессию ксантелазм, но не влияет на уровень триглицеридов. Применение пробукола ограничено тем, что он снижает уровень холестерина ЛПВП сильнее, чем уровень холестерина ЛПНП (более чем на 25% и более чем на 10—15% соответственно).

6. Комбинированная терапия (см. табл. 35.8). При тяжелой гиперлипопротеидемии обычно назначают строгую диету и комбинацию лекарственных средств с синергическим действием. Такой подход позволяет уменьшить дозы препаратов и предупредить побочные эффекты. Для снижения уровня холестерина ЛПНП используют следующие комбинации гиполипидемических средств: секвестрант желчных кислот + никотиновая кислота; секвестрант желчных кислот + ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. При смешанной гиперлипопротеидемии неплохие результаты дает комбинация секвестрант желчных кислот + гемфиброзил. Идеальной можно было бы считать комбинацию ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы + гемфиброзил или никотиновая кислота, однако из-за высокой токсичности такую комбинацию не применяют. Комбинированная гиполипидемическая терапия противопоказана при болезнях почек.

Литература

1. Brown G, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 323:1289, 1990.

2. Ginsberg HN. Lipoprotein physiology in non-diabetic and diabetic states: Relationship to atherogenesis. Diabetes Care 14:839, 1991.

3. Grundy SM. HMG-Co-A Reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med 319:24, 1988.

4. Grundy SM, Vega GL. Two different views of the relationship of hypertriglyceridemia to coronary heart disease: Implications of treatment. Arch Intern Med 152:28, 1992.

5. Havel RJ. Lowering cholesterol 1988: Rationale mechanisms and means. J Clin Invest 81:1653, 1988.

6. Henkin Y, et al. Secondary hyperlipidemia: Inadvertent effects of drugs in clinical practice. JAMA 267:961, 1992.

7. Joven JJ, et al. Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome. N Engl J Med 323:579, 1990.

8. LaRosa JC. Therapy of the hyperlipoproteinemias. In KL Becker, et al (eds), Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott, 1990. Pp. 1241.

9. Mahley RW, et al. Genetic defects in lipoprotein metabolism: Elevation of atherogenic lipoproteins caused by impaired catabolism. JAMA 265:78, 1991.

10. NIH Consensus Conference. Triglycerides, high-density lipoproteins and coronary heart disease. JAMA 269:505, 1993.

11. Report of the National Cholesterol Education Program expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 148:36, 1988.

12. Scanu AM. Lipoprotein (a). A genetic risk factor for premature coronary heart disease. JAMA 267:3326, 1992.

13. Schaefer EJ. Hyperlipoproteinemias and other lipoprotein disorders. In KL Becker et al, (eds), Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott, 1990. Pp. 1229.

14. Steinberg I, et al. Beyond cholesterol: Modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 320:915, 1989.

15. Suh IL et al. Alcohol use and mortality from coronary heart disease: The role of high-density lipoprotein cholesterol. Ann Intern Med 881, 1992.

16. Watts GF, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St. Thomas' Atherosclerosis Regressions Study (STARS). Lancet 339:563, 1992.











Вверх | Назад

Главная | Врачам | Пациентам | Студентам | Мед.учреждения | Мед.анекдоты | Полезные ссылки



MAQUET – Медицинское оборудование экспертного уровня
Нижегородский медицинский сайт
по вопросам размещения рекламы пишите здесь