Нижегородский медицинский сайт

Разделы:


Главная

Врачам

Пациентам

Студентам

Мед. учреждения

Мед. анекдоты

Полезные ссылки

Обратная связь












Глава 26. Болезни костей и нарушения минерального обмена у детей

Д. Гертнер

Нарушения обмена кальция

I. Биологическая роль кальция и регуляция его содержания в плазме. Кальций поступает в плазму из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции). В плазме присутствуют свободные ионы Ca2+ и ионы, связанные с белками, главным образом — с альбумином. Кальцийсвязывающие белки плазмы — это депо Ca2+. Незначительная часть ионов Ca2+ образует недиссоциирующие комплексы с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом. Кальций — это не только структурный компонент костной ткани. Ионы Ca2+ необходимы для мышечного сокращения и служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов от рецепторов гормонов и факторов роста. Поэтому в процессе эволюции у позвоночных животных возникла система, поддерживающая постоянство концентрации Ca2+ в плазме (см. рис. 26.1). Эта система состоит из двух петель отрицательной обратной связи — внутренней и внешней. Внутренняя петля включает паращитовидные железы и кости и регулирует поступление Ca2+ из костной ткани в плазму. Малейшее снижение концентрации Ca2+ в плазме стимулирует секрецию ПТГ. Под влиянием ПТГ активируются остеокласты и усиливается резорбция костной ткани. Внешняя петля включает паращитовидные железы, почки и кишечник. ПТГ стимулирует реабсорбцию Ca2+ в дистальных извитых канальцах. В результате снижаются потери Ca2+ с мочой. Другой важный эффект ПТГ — стимуляция синтеза 1,25(OH)2D3 в проксимальных извитых канальцах. В свою очередь, 1,25(OH)2D3 усиливает всасывание Ca2+ в кишечнике. Предполагают, что 1,25(OH)2D3, кроме того, усиливает резорбцию костной ткани и подавляет секрецию ПТГ. Повреждения одного или нескольких звеньев этой системы либо внешние воздействия (дефицит или избыток кальция в пище, дефицит витамина D) приводят к нарушениям обмена кальция — гипокальциемии или гиперкальциемии.

II. Измерение уровня кальция. Концентрация общего (свободного и связанного) кальция в сыворотке — это основной показатель кальциевого обмена. Ее обычно определяют крезолфталеиновым методом. Концентрации общего кальция у здоровых детей разного возраста указаны в табл. 26.1. У взрослых концентрация общего кальция находится в интервале 2,2—2,6 ммоль/л. В некоторых случаях приходится определять концентрацию свободного кальция. У здоровых детей она составляет 0,95—1,05 ммоль/л. Концентрацию свободного кальция измеряют прямым методом с помощью кальций-селективных электродов или рассчитывают по концентрации общего кальция и концентрации альбумина. Обычно пользуются формулой Мак-Лина и Гастингса в модификации Пейна и соавт.: [Ca2+св] = [Ca2+общ] – 0,025 ґ [альбумин] + 1, где [Ca2+св] — концентрация свободного кальция, ммоль/л; [Ca2+общ] — концентрация общего кальция, ммоль/л; [альбумин] — концентрация альбумина, г/л.

Расчетный метод может давать неточные результаты у новорожденных, поскольку белковый состав сыворотки у них существенно отличается от состава сыворотки у детей старшего возраста и взрослых. Уровень кальция в сыворотке определяют утром натощак, поскольку он изменяется после приема пищи и зависит от физической активности.

III. Гипокальциемия

А. Общие сведения. Наиболее распространенные формы гипокальциемии у детей и изменения основных лабораторных показателей при гипокальциемии представлены в табл. 26.2. Клинические проявления гипокальциемии обусловлены главным образом нарушениями нервно-мышечной возбудимости. Тетания и парестезия характерны для детей старшего возраста и взрослых, тогда как у новорожденных и детей младшего возраста чаще наблюдаются эпилептические припадки. Тяжелая гипокальциемия может привести к снижению сердечного выброса и падению АД.

Б. Ранняя гипокальциемия новорожденных

1. Клиническая картина. Гипокальциемия обычно возникает у недоношенных и больных новорожденных в возрасте от 1 до 4 дней. Характерны повышенная возбудимость, пронзительный крик, подергивания, судороги, иногда апноэ и аритмия. При изолированной гипокальциемии прогноз чаще благоприятный, но при тяжелых сопутствующих заболеваниях гипокальциемия повышает смертность новорожденных. Поэтому при симптомах гипокальциемии немедленно измеряют уровень кальция в сыворотке. Желательно прямое определение свободного кальция, поскольку при этом не нужны поправки на содержание белка и pH. Обычно клинические проявления гипокальциемии наблюдаются при концентрации свободного кальция < 0,63 ммоль/л. Электрокардиографический признак гипокальциемии: QT/ЦRR < 0,4.

2. Этиология и патогенез

а. Физиологическая послеродовая гипокальциемия. Во время беременности плацента работает как насос, переносящий кальций от матери к плоду. Уровень кальция в крови плода выше, а секреторная активность паращитовидных желез ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых. После рождения поступление кальция внезапно прекращается и паращитовидные железы на некоторое время оказываются неспособными мобилизовать кальций из костной ткани. В итоге содержание кальция в сыворотке новорожденного снижается. Уровень 1,25(OH)2D3 у новорожденных не ниже, чем у детей старшего возраста, однако неизвестно, повышается ли активность 1альфа-гидроксилазы в почках в ответ на гипокальциемию.

б. Патологическая гипокальциемия. У недоношенных и больных новорожденных послеродовая гипокальциемия усиливается из-за недостаточного питания или неправильного искусственного вскармливания. Кроме того, вскоре после родов происходит выброс кальцитонина и кортизола. Эти гормоны подавляют резорбцию костной ткани и тем самым противодействуют гиперкальциемическому эффекту ПТГ. Наиболее частые ятрогенные причины гипокальциемии: массивное переливание цитратной или фосфатсодержащей цельной крови (приводит к образованию недиссоциирующих цитрата и фосфата кальция); ИВЛ; слишком быстрая инфузия бикарбоната при коррекции ацидоза (алкалоз стимулирует связывание Ca2+ с белками сыворотки).

в. Гипомагниемия предрасполагает к развитию гипокальциемии новорожденных или повышает ее тяжесть. Механизм действия гипомагниемии не выяснен.

В. Поздняя гипокальциемия новорожденных. Эта форма гипокальциемии проявляется у внешне здоровых доношенных новорожденных на 5—10-й день жизни и всегда сочетается с гиперфосфатемией. Гиперфосфатемия может быть как следствием, так и причиной гипокальциемии. Избыток фосфата стимулирует переход кальция из крови в костную ткань и подавляет синтез 1,25(OH)2D3 в почках. Возможные причины поздней гипокальциемии новорожденных: гипопаратиреоз, избыток фосфора в пище, ОПН.

1. Идиопатический гипопаратиреоз — редкое заболевание новорожденных. Обычно он оказывается компонентом наследственных синдромов: аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I, Ди Джорджи, Кирнса—Сейра, Кенни (см. гл. 24, п. XX.Б).

2. Преходящий гипопаратиреоз новорожденных встречается довольно часто и вызван гиперкальциемией у матери. Одной из причин гиперкальциемии может быть гиперпаратиреоз. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия, особенно в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо проверить уровень кальция и ПТГ1—84 в сыворотке матери.

3. Избыток фосфора. Коровье молоко содержит в 6 раз больше фосфора, чем женское (950 и 162 мг/л соответственно). Кормление коровьим молоком или смесями на его основе приводит к гиперфосфатемии из-за неспособности почек новорожденного выводить избыток фосфора. Даже в современных питательных смесях на основе коровьего молока отношение кальций/фосфор меньше, чем в женском молоке. У детей, получающих такие смеси, содержание свободного кальция в сыворотке в первые 2 нед жизни хотя и не намного, но достоверно ниже, чем у детей, вскармливаемых грудным молоком.

4. Почечная недостаточность может проявиться в первые 1—2 нед жизни судорогами или тетанией, которые обусловлены тяжелой гипокальциемией. Гипокальциемия при почечной недостаточности обусловлена нарушением экскреции фосфата. Поэтому если у новорожденного имеется гипокальциемия в сочетании с гиперфосфатемией, необходимо измерить АМК и уровень креатинина в сыворотке.

Г. Гипокальциемия у грудных детей и детей младшего возраста. Система, поддерживающая постоянный уровень кальция в плазме, окончательно формируется к концу периода новорожденности. Поэтому риск гипокальциемии у грудных детей и детей младшего возраста гораздо ниже, чем у новорожденных. Тем не менее у грудных детей и детей младшего возраста гипокальциемия может быть вызвана тяжелыми заболеваниями, гипопаратиреозом, резистентностью к ПТГ, дефицитом или нарушениями метаболизма витамина D, а также гиперфосфатемией.

1. Тяжелые заболевания. Имеются сообщения о гипокальциемии после операций на сердце и тяжелых травм. Предполагаемые причины:

а. Относительный дефицит ПТГ.

б. Повышение уровня кальцитонина и кортизола в сыворотке.

2. Гипопаратиреоз. Все формы гипопаратиреоза характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне пониженного уровня ПТГ в сыворотке. Причины дефицита ПТГ перечислены в табл. 26.3. Врожденные нарушения обычно проявляются в грудном или раннем детском возрасте, а приобретенные — в более позднем возрасте. Гипопаратиреоз обнаруживают чаще всего при выяснении причин гипокальциемии. Иногда гипопаратиреоз выявляют при обследовании детей с наследственными синдромами.

3. Синдромы резистентности к ПТГ (см. также гл. 24, п. XXI). Все эти наследственные синдромы проявляются в возрасте 1—5 лет и характеризуются гипокальциемией и гиперфосфатемией на фоне повышенного уровня ПТГ в сыворотке.

а. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен генетическим дефектом стимулирующей альфа-субъединицы регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (Gsальфа). Этот белок сопрягает рецепторы ПТГ с аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и запускает реакцию клеток на ПТГ. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность Gsальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.

б. Псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом самого рецептора ПТГ.

в. Псевдогипопаратиреоз типа Ic обусловлен дефектами Gsальфа и аденилатциклазы.

г. Псевдогипопаратиреоз типа II, вероятно, обусловлен наследственными нарушениями метаболизма витамина D.

Для больных псевдогипопаратиреозом типов Ia и Ic характерны низкорослость, брахидактилия, лунообразное лицо, ожирение, крыловидные складки на шее, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации, иногда умственная отсталость. Этот симптомокомплекс называют наследственной остеодистрофией Олбрайта.

4. Нарушения метаболизма витамина D — см. гл. 26, п. V.

Д. Лечение. Для лечения гипокальциемии применяют препараты кальция и витамина D. Основная цель лечения: предотвращение эпилептических припадков у новорожденных, тетании и парестезии — у детей старшего возраста.

1. Показания

а. Новорожденные: уровень общего кальция в сыворотке < 1,88 ммоль/л либо уровень свободного кальция в сыворотке < 0,7 ммоль/л.

б. Грудные дети и дети младшего возраста: уровень общего кальция в сыворотке < 2,0—2,2 ммоль/л.

2. Препараты кальция

а. При острой, угрожающей жизни гипокальциемии препараты кальция назначают в/в. Надо помнить, что быстрая инфузия кальция может привести к опасной аритмии, а попадание солей кальция в окружающие ткани вызывает их некроз. Струйное в/в введение 10% раствора кальция хлорида в дозе 0,1 мл/кг или 10% раствора кальция глюконата в дозе 0,3 мл/кг допустимо лишь по неотложным показаниям при нарушениях сердечной деятельности. В остальных случаях назначают 10% раствор кальция глюконата в дозе 2—5 мл/кг/сут в/в (20—50 мг/кг/сут в пересчете на кальций). Если доступны только периферические вены, инфузию проводят медленно и осторожно. При катетеризации центральных вен 10% раствор кальция глюконата разводят в 0,9% NaCl или 5% глюкозе и налаживают постоянную в/в инфузию.

б. Хроническая гипокальциемия. При умеренной гипокальциемии, если нет судорог или тетании, назначают препараты кальция внутрь. Для грудных детей и детей младшего возраста лучше всего подходит кальция глубионат в виде сиропа. Обычная доза составляет 5 мл/кг/сут (115 мг/кг/сут в пересчете на кальций) в 4—6 приемов. Большие дозы вызывают понос из-за высокого содержания моносахаридов в препарате. Детям старшего возраста назначают кальция глюконат, кальция карбонат или кальция лактат в виде таблеток в дозах, соответствующих 50 мг/кг/сут кальция. При расчете эквивалентных доз разных препаратов надо учитывать, что кальция глюконат содержит примерно 9%, кальция карбонат — 40%, а кальция лактат — 13% кальция.

3. Препараты витамина D используют для лечения легкой и умеренной хронической гипокальциемии. Эргокальциферол, холекальциферол и дигидротахистерол в последнее время применяют редко по следующим причинам:

а. Низкая активность.

б. Медленное наступление эффекта (10—14 сут для эргокальциферола и холекальциферола и 4—7 сут для дигидротахистерола).

в. Слишком длительное действие (несколько недель).

г. Опасность стойкой гиперкальциемии при передозировке.

Наилучшим препаратом считается кальцитриол — аналог самого активного метаболита витамина D — 1,25(OH)2D3. Эффект кальцитриола проявляется уже через 1—2 сут после приема и продолжается 2—3 сут. Гиперкальциемия из-за случайной передозировки кальцитриола быстро проходит после его отмены. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,25—1 мкг/сут, в 2 приема. Дозу корректируют, пока не будет достигнута нормокальциемия. Надо помнить, что при гипопаратиреозе экскреция кальция усиливается и возрастает риск мочекаменной болезни. Поэтому при лечении гипопаратиреоза стараются поддерживать уровень кальция в сыворотке у нижней границы нормы. Чтобы уменьшить потери кальция с мочой, можно назначить хлортиазид или гидрохлортиазид.

IV. Гиперкальциемия

А. Общие сведения. У детей гиперкальциемия встречается реже, чем гипокальциемия. Однако даже легкая гиперкальциемия может привести к тяжелым последствиям. Поэтому при малейшем подозрении на гиперкальциемию необходимо срочно измерить уровень общего и свободного кальция в сыворотке (либо уровень общего кальция с учетом содержания альбумина).

1. Причины и биохимические признаки гиперкальциемии у детей перечислены в табл. 26.4.

2. Клиническая картина при гиперкальциемии определяется поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и ЖКТ (см. также гл. 24, п. V.Б). Самые характерные проявления: недомогание, полиурия, жажда, рвота, запоры, боль в животе. У грудных детей и детей младшего возраста отмечается задержка физического развития. При хронической гиперкальциемии нередко повышена экскреция кальция, что приводит к мочекаменной болезни. При УЗИ почек выявляются эхогенные участки (места обызвествления); в тяжелых случаях нарушается функция почек.

Б. Синдром Вильямса (идиопатическая гиперкальциемия новорожденных)

1. Клиническая картина. Самые характерные признаки синдрома Вильямса: лицо эльфа (см. рис. 26.2), надклапанный стеноз аорты и стеноз периферических ветвей легочной артерии, задержка психического развития. У детей старшего возраста и взрослых отмечаются умственная отсталость, нарушения речи и когнитивных функций. У некоторых больных наблюдаются поражения соединительной ткани. Установлено, что гиперкальциемия в грудном возрасте не является причиной умственной отсталости.

2. Этиология. У 90% больных выявляются мутации гена эластина на 7q11.23. Эти мутации служат причиной сосудистых аномалий и дефектов соединительной ткани, но не имеют отношения к гиперкальциемии и умственной отсталости. Большинство случаев спорадические.

3. Патогенез гиперкальциемии. При синдроме Вильямса значительно повышены чувствительность тканей-мишеней к 1,25(OH)2D3 и уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке. Гиперкальциемия обусловлена усилением всасывания кальция в кишечнике.

4. Диагноз

а. Триада клинических признаков (см. гл. 26, п. IV.Б.1).

б. Гиперкальциемия (проявляется в грудном возрасте и исчезает после 1 года).

в. Гиперкальциемия усиливается при добавлении к пище витамина D.

г. Уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен; уровень 25(OH)D3 нормальный.

д. Разрабатываются методы молекулярно-генетической диагностики синдрома Вильямса (ПЦР с последующей гибридизацией с сайт-специфичными олигонуклеотидами; флюоресцентная гибридизация in situ).

5. Лечение

а. Ограничивают потребление кальция до 400 мг/сут.

б. Не допускают передозировки витамина D.

в. При тяжелой гиперкальциемии назначают глюкокортикоиды, например гидрокортизон, 10 мг/кг/сут.

Гиперкальциемия обычно проходит в возрасте от 9 до 18 мес, поэтому периодически определяют уровень кальция в сыворотке и оценивают необходимость продолжения лечения.

В. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (синоним: гетерозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия)

1. Этиология и патогенез. Это редкое семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием. Причина — мутации гена рецептора Ca2+ на паратироцитах и клетках почечных канальцев. Мутантные рецепторы связывают Ca2+ хуже, чем нормальные. Поэтому клетки — носители мутантных рецепторов — реагируют на их сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке понижена. В результате в паращитовидных железах секретируются избыточные количества ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Паращитовидные железы обычно не изменены; иногда наблюдается гиперплазия главных паратироцитов.

2. Клиническая картина. Дети с этим синдромом выглядят здоровыми, и заболевание обычно выявляют при случайном обследовании. Если у ближайшего родственника ребенка обнаружена бессимптомная гиперкальциемия, проводят целенаправленное обследование. Некоторые больные плохо прибавляют в весе и страдают запорами.

3. Лабораторная диагностика

а. Гиперкальциемия.

б. Суточная экскреция кальция < 1,5 ммоль и не соответствует уровню кальция в сыворотке.

в. Уровень магния в сыворотке повышен; уровень фосфата может быть нормальным, повышенным или пониженным.

г. Уровень ПТГ1—84 нормальный или слегка повышен.

д. Концентрация общего и нефрогенного цАМФ в моче нормальная или слегка повышена.

е. Уровни 1,25(OH)2D3 и 25(OH)D3 в сыворотке нормальные.

ж. Клиренс креатинина слегка повышен.

4. Прогноз благоприятный, лечение обычно не требуется.

Г. Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных (синоним: гомозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия). Это заболевание встречается редко, проявляется тяжелой, угрожающей жизни гиперкальциемией и требует неотложного лечения. Наследование аутосомно-рецессивное. Генетический дефект такой же, как при семейной доброкачественной гиперкальциемии, но в гомозиготной форме. Болезнь чаще всего поражает детей больных семейной доброкачественной гиперкальциемией; риск особенно высок при близкородственном браке. Клиническая картина: симптомы тяжелой гиперкальциемии, аномалии скелета, задержка развития, умственная отсталость. Биохимические признаки: значительное снижение экскреции кальция, выраженная гиперкальциемия, значительное повышение уровня ПТГ. Прогноз неблагоприятный. Хирургическое лечение (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией фрагментов ткани паращитовидных желез в мышцы предплечья) позволяет устранить гиперкальциемию и нормализовать рост и развитие. После паратиреоэктомии назначают препараты витамина D и препараты кальция.

Д. Гиперпаратиреоз

1. Первичный гиперпаратиреоз очень редко встречается у детей. Причины первичного гиперпаратиреоза: гиперплазия всех паращитовидных желез либо аденома или рак одной или нескольких желез. У взрослых преобладающей причиной являются новообразования, а у детей, напротив, — гиперплазия. Гиперплазия паращитовидных желез нередко наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных (см. гл. 26, п. IV.Г), а также при МЭН типов I и IIa.

а. Патогенез гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе: избыток ПТГ активирует остеокласты и стимулирует синтез 1,25(OH)2D3 в почках. В результате усиливается резорбция костной ткани и всасывание кальция в кишечнике.

б. Биохимические признаки первичного гиперпаратиреоза:

1) Гиперкальциемия.

2) Уровни ПТГ1—84 и 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышены.

3) Уровень фосфата в сыворотке снижен, так как ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата.

2. Вторичный гиперпаратиреоз возникает при относительной или полной резистентности тканей-мишеней к ПТГ. Заболевания, сопровождающиеся вторичным гиперпаратиреозом:

а. Почечная недостаточность.

б. Рахит и остеомаляция, обусловленные дефицитом витамина D.

в. X-сцепленный гипофосфатемический рахит.

г. Псевдогипопаратиреоз типов Ia, Ib и Ic.

В отличие от первичного гиперпаратиреоза, вторичный гиперпаратиреоз сопровождается гипокальциемией. Хроническая гипокальциемия и резистентность к ПТГ приводят к его гиперсекреции и обратимой гиперплазии паращитовидных желез. Поэтому при тяжелой почечной недостаточности и уремии (когда экскреция кальция нарушена) вторичный гиперпаратиреоз может вызвать гиперкальциемию. Вторичный гиперпаратиреоз с гиперкальциемией встречается также при длительном лечении X-сцепленного гипофосфатемического рахита препаратами фосфора и витамина D.

3. Лечение

а. При первичном гиперпаратиреозе и тяжелом гиперпаратиреозе новорожденных показано хирургическое лечение. Оно может быть радикальным или паллиативным. Радикальное лечение — удаление всех паращитовидных желез с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. Паллиативные операции проводят при гиперплазии или аденоме одной железы (удаляют только пораженную железу, проводят биопсию остальных желез). Паллиативные операции сложнее, чем радикальные, поскольку необходимо сохранить нормальное кровоснабжение оставшихся желез.

б. Вторичный гиперпаратиреоз проходит после излечения основного заболевания.

Е. Иммобилизационная гиперкальциемия

1. Этиология и патогенез. Известно, что длительная обездвиженность и состояние невесомости во время космических полетов приводят к значительной деминерализации костной ткани у здоровых людей. В отсутствие нагрузки на скелет активность остеобластов снижается, а активность остеокластов не изменяется. В результате резорбция костной ткани преобладает над ее образованием. Усиление резорбции — главная причина гиперкальциемии, поскольку секреция ПТГ при обездвиженности подавляется. У детей, длительно прикованных к постели, потеря костной ткани выражена сильнее, чем у взрослых, и сопровождается не только гиперкальциемией, но и гиперкальциурией. Иммобилизационная гиперкальциемия иногда наблюдается у детей и подростков при лечении травм ног и обширных ожогов, но чаще всего возникает при повреждениях спинного мозга и посттравматической параплегии и тетраплегии. Тяжелая иммобилизационная гиперкальциемия может нарушать фильтрационную функцию почек (при этом уменьшается СКФ).

2. Лечение. Ранняя активизация больного и потребление больших количеств жидкости могут предотвратить гиперкальциемию. При тяжелой гиперкальциемии показана в/в инфузия 0,9% NaCl: детям старшего возраста и подросткам — до 4 л/сут, детям младшего возраста — меньше. Одновременно назначают фуросемид в/в, 1 мг/кг 1—4 раза в сутки. Такое лечение нормализует экскрецию кальция. Для подавления резорбции костной ткани применяют кальцитонин п/к, 4 ед/кг каждые 12 ч. Через 2—4 нед эффективность кальцитонина обычно снижается. Если инфузионная терапия и кальцитонин не помогают, назначают дифосфонаты и пликамицин (см. гл. 24, п. XVI.Б.1).

Ж. Гипервитаминоз D

1. Этиология

а. Врачебная ошибка (назначение слишком больших доз витамина D).

б. Ребенок самовольно принимает лишние таблетки или драже.

в. Родители, не посоветовавшись с врачом, дают ребенку избыточные количества витамина D.

г. Употребление молочных и других продуктов, обогащенных витамином D.

д. Дозы витамина D правильные, но ребенок одновременно потребляет много кальция, например в составе молочных продуктов.

е. К гипервитаминозу D предрасполагают обездвиженность и нарушение функции паращитовидных желез (например, при ХПН).

2. Патогенез. При длительном лечении эргокальциферолом или холекальциферолом гиперкальциемия обусловлена накоплением 25(OH)D3. Его уровень в сыворотке может в 5—10 раз превышать норму, а уровень 1,25(OH)2D3 обычно нормальный или слегка повышен. Гиперкальциемия и гиперкальциурия возникают вследствие действия 25(OH)D3 на рецепторы 1,25(OH)2D3 в тонкой кишке и, возможно, в костной ткани. Все препараты витамина D при передозировке усиливают экскрецию кальция и повышают риск мочекаменной болезни. Из-за накопления 25(OH)D3 в мышцах и жировой ткани и медленного его высвобождения высокий уровень 25(OH)D3 в сыворотке и проявления гипервитаминоза сохраняются на протяжении недель и месяцев после прекращения приема витамина D.

Риск гиперкальциемии повышен и при приеме более активных препаратов витамина D — кальцифедиола, кальцитриола, дигидротахистерола и альфакальцидола. Однако эти препараты метаболизируются быстро, и потому продолжительность гиперкальциемии после прекращения их приема меньше, чем после прекращения приема эргокальциферола и холекальциферола.

3. Лечение. Отменяют препараты витамина D и ограничивают потребление кальция с пищей. Иногда применяют кортикостероиды, блокирующие действие витамина D на тонкую кишку и кости, например преднизон. При тяжелой гиперкальциемии показана инфузия жидкостей и фуросемид для усиления экскреции кальция. Кратковременный эффект дают инъекции кальцитонина.

Метаболические болезни костей

Эти болезни можно разделить на две группы. К первой относятся рахит, почечная остеодистрофия и остеопороз. Эти заболевания вызваны системными нарушениями обмена кальция и фосфора. Вторая группа включает заболевания, обусловленные первичными метаболическими дефектами костной ткани. В эту группу входят несовершенный остеогенез (нарушение структуры коллагена типа I) и остеопетроз (отсутствие или недостаточность остеокластов).

V. Рахит

А. Определение. Рахит — это поражение скелета у детей, вызванное недостаточной минерализацией костной ткани.

Б. Классификация и этиология. Типы и формы рахита, а также их причины перечислены в табл. 26.5. Самые распространенные формы болезни детально описаны ниже (см. гл. 26, пп. V.Ж—Л).

В. Патогенез. Нарушение минерализации костной ткани при рахите вызвано дефицитом кальция, фосфора или обоих веществ во внеклеточной жидкости.

1. Дефицит кальция может быть обусловлен дефицитом витамина D, дефектами метаболизма витамина D либо резистентностью клеток-мишеней к 1,25(OH)2D3. Все эти нарушения приводят к снижению всасывания кальция в кишечнике и его мобилизации из костной ткани. Возникающая гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ. При умеренном дефиците витамина D ПТГ постепенно нормализует уровень кальция во внеклеточной жидкости за счет усиления резорбции костной ткани, но одновременно подавляет реабсорбцию фосфата в проксимальных почечных канальцах. В результате развивается гипофосфатемия. Когда концентрация фосфата во внеклеточной жидкости падает ниже критического уровня, нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе. При тяжелом дефиците витамина D ПТГ не может нормализовать уровень кальция во внеклеточной жидкости и потому гипофосфатемия сочетается с гипокальциемией.

2. Причиной рахита может быть первичная гипофосфатемия, обусловленная изолированными генетическими дефектами канальцевой реабсорбции фосфата, а также гипофосфатемия при врожденных и приобретенных заболеваниях почек, например при разных вариантах синдрома Фанкони.

3. Еще одна причина нарушения минерализации костной ткани — ацидоз, обусловленный гипофосфатемией или заболеваниями почек (например, почечный канальцевый ацидоз). Ацидоз препятствует отложению кристаллов гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция в органическом матриксе.

Г. Патоморфологические и рентгенологические признаки

1. В эпифизах трубчатых костей из-за накопления неминерализованного хряща резко расширяются зоны предварительного обызвествления. В норме их ширина не превышает 1 мм, а при рахите достигает 8—10 мм. На рентгенограммах выявляется разрежение зон предварительного обызвествления; дистальные отделы метафизов и эпифизы имеют изъеденные очертания; расстояние между ядрами оссификации в диафизах и эпифизах увеличено (см. рис. 26.3). Поражения эпифизов приводят к замедлению роста трубчатых костей в длину и к патологии суставов.

2. В диафизах трубчатых костей нарушается формирование компактного вещества. Под надкостницей образуются прослойки неминерализованного органического матрикса. На рентгенограммах они выглядят как полосы просветления. Иногда выявляются зоны перестройки Лоозера. Трубчатые кости теряют жесткость и прочность.

3. В плоских костях поражается как компактное, так и губчатое вещество. Поэтому плоские кости, особенно у грудных детей, размягчаются и легко деформируются даже при незначительных нагрузках.

4. Локальные отложения неминерализованного матрикса на поверхности плоских костей и метафизов трубчатых костей превращаются в остеофиты (рахитические «браслеты» и «четки»).

Д. Клиническая картина

1. Скелет. Если рахит начинается в грудном возрасте, в первую очередь поражаются кости черепа. По краям родничков и по ходу швов при пальпации определяются размягчения. Характерны плоский затылок, выступающий («олимпийский») лоб, бугры на темени. После 3 мес проявляются изменения грудной клетки: на реберно-грудинных сочленениях образуются утолщения — четки, а по линии прикрепления диафрагмы — гаррисонова борозда. При тяжелом рахите грудная клетка вместе с грудиной выступает вперед (куриная грудь). После 6—8 мес деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног. Утолщаются эпифизы костей предплечья (браслеты); на фалангах пальцев появляются остеофиты, которые выглядят как бусы. Самые типичные деформации ног — X-образное (если рахит начинается в возрасте до 3 лет) либо O-образное искривление (если болезнь возникает в школьном возрасте).

2. ЦНС. Из-за деформации суставов и слабости связок задерживается моторное развитие. Дети, больные рахитом, садятся, встают и начинают ходить позднее, чем обычно. При тяжелой гипокальциемии могут возникать судороги, ларингоспазм или бронхоспазм.

3. Другие органы. Вследствие гипотонии мышц передней брюшной стенки увеличивается и выпячивается живот. При деформации грудной клетки отмечается одышка, повышается риск пневмонии. Из-за застоя в воротной системе печени могут увеличиваться печень и селезенка.

Е. Диагностика

1. Клинический диагноз в большинстве случаев несложен и основан на данных анамнеза, физикального исследования и осмотра. Для оценки тяжести заболевания иногда требуется рентгенологическое исследование.

2. Дифференциальный диагноз. Для выяснения причины рахита определяют уровни кальция, фосфата, ПТГ и метаболитов витамина D в сыворотке и уровни кальция и фосфата в моче (табл. 26.6).

Ж. Витамин-D-дефицитный рахит. Активный метаболит витамина D — 1,25(OH)2D3 — стимулирует всасывание кальция в кишечнике, усиливает резорбцию костной ткани и подавляет секрецию ПТГ. 25(OH)D3 также стимулирует всасывание кальция, хотя и слабее, чем 1,25(OH)2D3. Поэтому дефицит 25(OH)D3 или 1,25(OH)2D3 приводит к нарушениям образования костной ткани. Источники витамина D и пути его метаболизма показаны на рис. 26.4. Для витамин-D-дефицитного рахита характерны боли в костях и мышечная гипотония. Из-за этого грудные дети не встают на ноги, а дети, уже научившиеся ходить, могут потерять этот навык. Еще один признак витамин-D-дефицитного рахита — гипокальциемия, проявляющаяся тетанией и судорогами.

1. Дефицит витамина D в пище и недостаточная инсоляция были основными причинами рахита в европейских странах в прошлом веке. В наше время рахит, обусловленный этими причинами, встречается главным образом в слаборазвитых странах. Однако в последние годы в США было описано несколько случаев рахита у грудных детей при длительном естественном вскармливании. Матери таких детей, как правило, были вегетарианками и получали мало витамина D с пищей. Рахит чаще возникает у негров, возможно, из-за пониженной способности сильно пигментированной кожи синтезировать холекальциферол под действием солнечного света.

2. Заболевания печени и ЖКТ — самая частая причина рахита в Северной Америке, Канаде, Австралии и европейских странах. При этих заболеваниях нарушено образование хиломикронов в слизистой кишечника. Поскольку витамин D транспортируется из слизистой в кровь в составе хиломикронов, его всасывание также нарушается.

а. Атрезия желчных протоков вызывает холестаз. В результате подавляются синтез 25(OH)D3 в печени, его экскреция с желчью и повторное усвоение в кишечнике. Кроме того, заболевания печени и желчных путей сопровождаются стеатореей, которая затрудняет всасывание витамина D. Таким образом, при нарушениях печеночно-кишечного кругооборота теряются как экзогенный витамин D, так и эндогенный 25(OH)D3.

б. Целиакия (глютеновая энтеропатия) и врожденные аномалии кишечника приводят к снижению всасывания витамина D в тонкой кишке.

3. Противосудорожные средства фенобарбитал и фенитоин усиливают распад витамина D в печени и экскрецию 25(OH)D3 с желчью. Кроме того, фенитоин подавляет всасывание кальция в кишечнике и активность остеобластов. Поэтому у детей, длительно принимающих эти препараты, нередко отмечается витамин-D-дефицитный рахит. Пока не выяснено, при каких дозах противосудорожных препаратов и при какой длительности лечения возникает рахит. Риск рахита особенно высок у детей с эпилепсией при дефиците витамина D в пище и при недостаточной инсоляции. Таким детям с профилактической целью назначают 400—1000 ед/сут эргокальциферола или холекальциферола (2—3 таблетки поливитаминов).

4. Профилактика и лечение

а. Основной способ предупреждения витамин-D-дефицитного рахита — правильное питание и достаточная инсоляция. Для медикаментозной профилактики применяют холекальциферол в дозе 400 ед/сут внутрь в виде таблеток или пищевых добавок. Профилактическая доза холекальциферола может быть и меньшей: она зависит от инсоляции и времени года.

б. При подтвержденном витамин-D-дефицитном рахите, если нет нарушений всасывания, назначают холекальциферол или эргокальциферол в дозах 1600—2000 ед/сут. Если всасывание нарушено, доза может достигать 10 000 ед/сут. Лечение продолжается 1—3 мес. После исчезновения симптомов рахита переходят на поддерживающую дозу 400 ед/сут. Дозы подбирают индивидуально, не допуская гиперкальциемии. Для этого регулярно определяют уровень кальция в сыворотке и моче. При уровне общего кальция в сыворотке > 2,8 ммоль/л и суточной экскреции кальция > 3,5 ммоль препараты витамина D отменяют и пересматривают план лечения.

в. Чтобы предупредить деформации костей, грудному ребенку не дают слишком рано вставать и слишком много ходить.

г. При тяжелых поражениях скелета может потребоваться ортопедическое лечение, вплоть до хирургических вмешательств.

З. Рахит недоношенных

1. Этиология

а. У недоношенных рахит чаще всего возникает на фоне парентерального питания из-за дефицита кальция и фосфора в питательной смеси. Другая возможная причина: гипокальциемия и гипофосфатемия у матери.

б. Рахит нередко развивается и у доношенных маловесных новорожденных, если они получают только грудное молоко. Дело в том, что содержание кальция и фосфора в грудном молоке не соответствует очень быстрому росту скелета у маловесного ребенка.

2. Лечение

а. В рацион включают кальций в виде кальция глюконата или кальция глубионата в дозе 60 мг/кг/сут (в пересчете на кальций) и фосфор в виде фосфата калия в дозе 30 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор). Раннее назначение этих препаратов маловесным новорожденным позволяет предупредить рахит.

б. При рахите у недоношенных и маловесных новорожденных уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен из-за дефицита фосфора. Поэтому такие больные не нуждаются в лечении витамином D (при достаточном содержании кальция и фосфора в рационе). Они должны получать обычные количества витамина D: не более 400 ед/сут.

И. Гипофосфатемический рахит

1. Этиология и патогенез. Этот тип рахита по распространенности занимает второе место после витамин-D-дефицитного рахита. Если больной ребенок получает достаточные количества витамина D с пищей и нет нарушений всасывания, следует заподозрить гипофосфатемию. Патогенез гипофосфатемического рахита описан выше, в гл. 26, п. V.В. Причины гипофосфатемии (см. также табл. 26.5):

а. Дефицит фосфора в рационе.

б. Наследственные и приобретенные нарушения всасывания фосфата в кишечнике.

в. Наследственные дефекты реабсорбции фосфата в проксимальных почечных канальцах. Характерный признак рахита, вызванного такими дефектами, — его резистентность к препаратам витамина D. Поэтому заболевания этой группы объединяют под названием витамин-D-резистентный рахит.

г. Приобретенная дисфункция проксимальных почечных канальцев, например при мезенхимных опухолях, вторичном синдроме Фанкони, синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта, ХПН.

2. Витамин-D-резистентный рахит (синонимы: семейный гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, синдром Олбрайта—Баттлера—Блюмберга)

а. X-сцепленный гипофосфатемический рахит — самое распространенное заболевание из этой группы и одна из самых частых форм гипофосфатемического рахита. Заболеваемость среди детей составляет 1:25 000. X-сцепленный гипофосфатемический рахит обусловлен мутациями генов, локализованных на Xp22 и контролирующих активность Na/P-переносящего белка в почечных канальцах и в эпителии кишечника. Генетический дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфата в почках и его всасывания в кишечнике. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек, поскольку мальчики гемизиготны, а девочки гетерозиготны по мутантному гену.

Заболевание проявляется на первом году жизни, когда ребенок начинает ходить. Основные симптомы — задержка роста и деформация костей ног. Мышечная гипотония нехарактерна. Легкая форма заболевания у девочек проявляется только задержкой роста и гипофосфатемией. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется во взрослом возрасте, например во время беременности и лактации. Биохимические признаки: гипофосфатемия, нормокальциемия, уменьшенное отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ, аминоацидурии нет. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)2D3, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)2D3 не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен и метаболизм витамина D.

б. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.

в. Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)2D3 повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ1—84 в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-й хромосомах.

г. Лечение. Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину D и пытались лечить очень высокими дозами витамина D. Когда же выяснилось, что основную роль в их патогенезе играет гипофосфатемия, стали назначать большие дозы препаратов фосфора. В результате у многих больных развивался вторичный гиперпаратиреоз. В настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфора и витамина D. Под влиянием витамина D повышается уровень кальция в сыворотке, что предупреждает вторичный гиперпаратиреоз.

Средство выбора при лечении витамин-D-резистентного рахита — кальцитриол. Так как этот препарат быстро метаболизируется, снижается риск гиперкальциемии. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5—2 мкг/сут и корректируют ее, чтобы избежать гиперкальциемии и усиления экскреции фосфата. Для поддержания нормального уровня фосфора в сыворотке обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты назначают внутрь, по 60—90 мг/кг/сут (в пересчете на фосфор) в 5 приемов. Максимальная суточная доза — 1250 мг фосфора. Во время лечения регулярно проводят УЗИ почек для выявления мочекаменной болезни. У некоторых больных лечение вызывает гиперпаратиреоз.

3. Синдром Фанкони у новорожденных и детей младшего возраста. Синдром Фанкони — это комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев. При синдроме Фанкони нарушена канальцевая реабсорбция фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната. Потеря фосфора приводит к рахиту (у детей старшего возраста и взрослых — к остеомаляции), а потеря аминокислот и бикарбоната — к метаболическому ацидозу. На фоне ацидоза усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в почках. В результате возникают гипокалиемия и гиперкальциурия.

а. Этиология и патогенез. Описаны семейные и спорадические случаи первичного изолированного синдрома Фанкони. Семейные варианты заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно либо сцепленно с X-хромосомой. Однако чаще всего синдром Фанкони оказывается компонентом наследственных болезней, при которых поражаются проксимальные почечные канальцы. К таким заболеваниям относятся цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Вторичный синдром Фанкони у детей может быть вызван и другими причинами, например миеломной болезнью.

Иногда в литературе встречается термин синдром де Тони—Дебре—Фанкони. Под этим названием объединяют первичный изолированный синдром Фанкони и вторичный синдром Фанкони при наследственных заболеваниях.

б. Клиническая картина. Болезнь обычно начинается в возрасте до 2 лет. Начальные проявления: вялость, потливость, рвота, жажда и полидипсия, мышечная гипотония, запоры. Позже присоединяются симптомы рахита. У всех больных отмечается задержка роста и моторного развития. Если болезнь начинается в возрасте 5—6 лет, то первыми появляются симптомы остеомаляции, деформация костей и гипокалиемические параличи. Биохимические признаки (см. также табл. 26.5): фосфатурия, глюкозурия, аминоацидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, повышение активности щелочной фосфатазы.

в. Лечение. Увеличивают потребление фосфора с пищей, ограничивают потребление продуктов, включающих серосодержащие аминокислоты, назначают большие дозы витамина D. Начальная доза эргокальциферола составляет обычно 20 000 ед/сут. Чтобы предупредить гиперкальциемию, регулярно определяют уровень кальция в сыворотке и моче. Вторичный синдром Фанкони проходит после излечения основного заболевания. Самое распространенное наследственное заболевание, сопровождающееся синдромом Фанкони, — цистиноз. В последнее время для лечения цистиноза применяют меркаптамин для приема внутрь. Этот препарат подавляет накопление цистина в тканях, в том числе — в проксимальных почечных канальцах.

К. Витамин-D-зависимый рахит типа I (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип Прадера; псевдовитамин-D-дефицитный рахит). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Этот фермент превращает 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3. Витамин-D-зависимый рахит типа I по клиническим проявлениям напоминает рахит, вызванный дефицитом витамина D в пище, но для лечения требуются более высокие дозы эргокальциферола (10 000—30 000 ед/сут). Диагностические критерии: симптомы рахита; уровень 25(OH)D3 в сыворотке нормальный, а уровень 1,25(OH)2D3 понижен; гипокальциемия не устраняется обычными дозами холекальциферола (400—1000 ед/сут) или эргокальциферола (3000—5000 ед/сут). Лечение: кальцитриол внутрь в дозе 0,5—3 мкг/сут.

Л. Витамин-D-зависимый рахит типа II (синонимы: витамин-D-зависимый рахит, тип Брукса; наследственный 1,25(OH)2D3-резистентный рахит). Наследование аутосомно-рецессивное; описаны спорадический и семейный варианты. Причина заболевания — дефект рецепторов 1,25(OH)2D3 в клетках-мишенях. Характерные признаки: алопеция; уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке повышен в 5—50 раз. У ряда больных уровень 24,25(OH)2D3 в сыворотке низкий или вообще не определяется. Иногда отмечается недостаточность 24(OH)-25-гидроксилазы. Для лечения применяют большие дозы эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.

VI. Почечная остеодистрофия. Под этим названием объединяют различные поражения костной ткани при ХПН.

А. Патогенез. При почечной недостаточности снижаются синтез 1,25(OH)2D3 и экскреция фосфата. Из-за падения уровня 1,25(OH)2D3 в сыворотке подавляется всасывание кальция в кишечнике. В результате возникают гипокальциемия и гиперфосфатемия и, как следствие, вторичный гиперпаратиреоз. Таким образом, главные факторы патогенеза почечной остеодистрофии — это дефицит 1,25(OH)2D3, гипокальциемия и избыток ПТГ. При тяжелой почечной недостаточности к ним присоединяются почечный канальцевый ацидоз и потеря белка.

Б. Варианты поражений костной ткани

1. Остеомаляция (рахит) вызвана дефицитом 1,25(OH)2D3.

2. Фиброзно-кистозный остит вызван избытком ПТГ.

3. Остеопороз обусловлен гипокальциемией, избытком ПТГ, канальцевым ацидозом и потерей белка.

4. Любые комбинации этих поражений.

В. Клиническая картина. Почечная остеодистрофия проявляется задержкой роста и деформациями костей. Эти нарушения отмечаются у детей даже при умеренном нарушении функции почек (при СКФ от 25 до 50 мл/мин/1,73 м2). При рентгенологическом исследовании выявляются поднадкостничные эрозии фаланг и эрозии метафизов длинных трубчатых костей. При биопсии костной ткани обнаруживают фиброз и обширные зоны резорбции. Разрушение эпифизов, особенно бедренных костей, может привести к некрозу головок костей.

Г. Лечение (см. также гл. 25, п. X). Профилактика и лечение почечной остеодистрофии должны быть включены в план терапии ХПН. Основные задачи лечения: устранение гипокальциемии, гиперфосфатемии и ацидоза; восстановление минерализации костной ткани. Для нормализации уровня кальция в сыворотке назначают эргокальциферол, холекальциферол либо кальцитриол. При этом больной должен получать достаточные количества кальция с пищей. При гиперфосфатемии ограничивают поступление фосфора с пищей и назначают средства, связывающие фосфат, например карбонат кальция. Невсасывающиеся антациды, содержащие гидроксид алюминия, назначать не рекомендуется, поскольку алюминий может накапливаться в костной ткани и усиливать остеомаляцию.

VII. Остеопороз (см. также гл. 25, п. VI)

А. Общие сведения. Остеопороз — это потеря основного вещества кости (органического матрикса вместе с минеральными веществами), обусловленная низкой активностью остеобластов. Основной дефект при остеопорозе — истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества. При остеопорозе нарушается связь между пересекающимися балками; отдельные балки перфорируются и могут ломаться. В отличие от остеомаляции, при остеопорозе минерализация костной ткани не нарушена, поэтому кости не деформируются, но становятся хрупкими.

Б. Классификация и этиология. Принято различать первичный и вторичный остеопороз. Первичный остеопороз обусловлен первичными нарушениями перестройки костной ткани и у детей встречается редко. При вторичном остеопорозе потеря костной ткани может быть вызвана множеством причин. Самые распространенные причины вторичного остеопороза у детей: длительная обездвиженность после тяжелой травмы, лечение кортикостероидами, злокачественные новообразования (в частности, лейкоз или нейробластома). Нередко остеопороз бывает компонентом наследственных синдромов. Например, при синдроме Тернера остеопороз возникает более чем у половины больных старше 18 лет. Характеристика типов остеопороза у детей дана в табл. 26.7.

В. Юношеская форма идиопатического остеопороза. Это заболевание поражает мальчиков и девочек в препубертатном периоде. Этиология и патогенез не выяснены. Болезнь проявляется компрессионными переломами одного или нескольких позвонков (обычно поясничных) либо переломами длинных костей. Переломы длинных костей возникают даже при небольших нагрузках или травмах. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают потерю костной массы без нарушения минерализации. Биохимических нарушений при этом заболевании нет. Диагноз устанавливают методом исключения. В первую очередь исключают гипогонадизм, наследственные синдромы и несовершенный остеогенез. Прогноз благоприятный: все проявления остеопороза полностью исчезают вскоре после начала полового созревания, возможно, за счет действия половых гормонов. Тем не менее в активном периоде болезни поражения скелета могут приводить к инвалидизации. Специфическая терапия не разработана. При тяжелых поражениях скелета прибегают к ортопедическому лечению (корсеты, шинирование, гипсовые повязки), однако иммобилизация может привести к еще большей потере костной ткани.

VIII. Несовершенный остеогенез. Это группа наследственных болезней, характеризующихся генерализованной остеопенией и хрупкостью костей. При всех типах несовершенного остеогенеза повышен риск переломов даже при незначительных нагрузках и травмах.

А. Этиология. Несовершенный остеогенез обусловлен мутациями, нарушающими первичную структуру, синтез или сборку коллагена I типа. Этот тип коллагена входит в состав рыхлой и плотной соединительной ткани, но преобладает в костной ткани. Поэтому самые тяжелые поражения при несовершенном остеогенезе — это поражения костей.

Б. Классификация (см. табл. 26.8). Несовершенный остеогенез делят на типы и подтипы, которые различаются по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Современная классификация создана Д. Силленсом (D. Sillence) на основе данных о структуре, синтезе и генетических дефектах коллагена. Классификация Силленса вытеснила ранние классификации, в которых применялись термины «врожденный» и «поздний» несовершенный остеогенез, а также другие описательные и эпонимические названия.

В. Генетика. Все типы несовершенного остеогенеза обусловлены точечными мутациями генов, кодирующих цепи проальфа1 и проальфа2 коллагена I типа. Если мутации затрагивают N-конец этих цепей, течение болезни легкое или умеренное (несовершенный остеогенез подтипов IA, IB, IVA и IVB). Если нарушается структура срединного или C-концевого фрагментов коллагена, болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения (несовершенный остеогенез типов II и III). Особенности наследования разных типов несовершенного остеогенеза указаны в табл. 26.8. Большинство случаев несовершенного остеогенеза типа II — спорадические. Они обусловлены аутосомно-доминантными мутациями, вновь возникающими в первичных половых клетках родителей. Повторный риск рождения больного ребенка в таких семьях составляет 7%. Это свидетельствует о гонадном мозаицизме одного из родителей (см. гл. 4, пп. V—VIII). Закономерности наследования разных типов несовершенного остеогенеза необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и пренатальной диагностике.

Г. Клиническая картина зависит от типа заболевания, возраста его проявления и от тяжести поражения скелета и других органов. Если болезнь выявлена у новорожденного, то это, скорее всего, несовершенный остеогенез типа II (традиционное название — врожденный несовершенный остеогенез). Прогноз в этом случае крайне неблагоприятный. При несовершенном остеогенезе типа II ребенок рождается со множественными переломами длинных трубчатых костей; после заживления переломов кости укорачиваются, утолщаются и деформируются. Рождение мертвого плода или ранняя смерть новорожденного обычно вызваны дыхательной недостаточностью или повреждением ЦНС. При несовершенном остеогенезе типа III переломы отмечаются реже; нет врожденного укорочения и деформаций конечностей. Такие дети обычно живут несколько лет, причем деформации длинных костей прогрессируют (см. рис. 26.5). И в этом случае непосредственной причиной смерти обычно бывает дыхательная недостаточность. Несовершенный остеогенез типов I и IV протекает не так тяжело. Больные доживают до пожилого возраста. Повышенная ломкость костей сопровождается слабостью и разболтанностью суставов, кровоподтеками и кондуктивной тугоухостью (обусловленной плохой костной проводимостью). Для подтипов IB и IVB характерна дисплазия зубов, а именно нарушение развития эмали и дентина (dentinogenesis imperfecta). Зубы имеют янтарный, желто-коричневый или голубоватый цвет из-за нарушения образования дентина. Постоянные зубы нередко колоколообразные, суженные у шейки. Отличительная черта несовершенного остеогенеза типа I — устойчивая голубая окраска склер. Несовершенный остеогенез типа IV по клинической картине сходен с несовершенным остеогенезом типа I, но у детей младшего возраста склеры имеют нормальный белый цвет. При оценке окраски склер надо помнить, что голубые склеры могут быть и у здоровых новорожденных и грудных детей.

Д. Диагноз. Множественные спонтанные переломы и деформации трубчатых костей заставляют заподозрить несовершенный остеогенез. Если переломы и деформации сочетаются с голубыми склерами, нарушением развития зубов или с несовершенным остеогенезом в семейном анамнезе, диагноз почти не вызывает сомнений. Исключают хондродисплазии, гипофосфатазию, злокачественные новообразования, авитаминоз D, жестокое обращение с ребенком.

Е. Лечение. Специфические методы лечения не разработаны. Применяют препараты витамина D, соматропин, кальцитонин, цинк, фториды, дифосфонаты, однако не доказано, что они уменьшают ломкость костей. Используют также ортопедические методы лечения.

IX. Остеопетроз

А. Общие сведения. Под этим названием объединяют группу наследственных и спорадических заболеваний, характеризующихся разрастанием костной ткани. Причина остеопетроза — нарушение резорбции костной ткани, обусловленное функциональными дефектами остеокластов.

Б. Клиническая картина

1. Остеопетроз у новорожденных и грудных детей — это тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание. Во время внутриутробного развития компактное вещество костей врастает в костномозговые полости и замещает губчатое вещество. В результате угнетается костномозговое и усиливается экстрамедуллярное кроветворение. Поэтому у новорожденных и грудных детей остеопетроз проявляется в первую очередь панцитопенией, гепатоспленомегалией и увеличением лимфоузлов (см. рис. 26.6 и рис. 26.7). Кроме того, сужаются отверстия черепа и сдавливаются черепные нервы, что приводит к слепоте и тугоухости. Из-за большого веса головы нарушается моторное развитие. Больные обычно не доживают до 10 лет.

2. У детей старшего возраста и подростков болезнь может быть как спорадической, так и наследственной (с аутосомно-доминантным наследованием) и протекает не так тяжело. Иногда остеопетроз выявляют случайно при рентгенологическом исследовании. В других случаях болезнь обнаруживают при обследовании по поводу патологических переломов, боли в костях, остеомиелита, поражений черепных нервов.

В. Лабораторная и инструментальная диагностика. Характерны гипокальциемия, гипофосфатемия и повышение уровня ПТГ в сыворотке (вторичный гиперпаратиреоз). Всасывание кальция в кишечнике усилено, но гипокальциемия тем не менее сохраняется, поскольку ПТГ не активирует остеокласты. При рентгенографии и денситометрии костей обнаруживают их равномерное уплотнение и увеличение костной массы; компактное и губчатое вещество имеют одинаковую плотность. При гистологическом исследовании биоптатов кости выявляются толстые прослойки неминерализованного органического матрикса, иногда встречаются признаки остеомаляции (рахита). Количество остеокластов нормальное или даже увеличенное, но они малоактивны.

Г. Лечение

1. Экспериментальные модели. Теоретически возможны следующие подходы к лечению остеопетроза:

а. Поскольку остеокласты — это клетки моноцитарно-макрофагального ростка, можно стимулировать пролиферацию и дифференцировку собственных гемопоэтических клеток — предшественников остеокластов.

б. Можно активировать собственные остеокласты цитокинами.

в. Можно заместить дефектные остеокласты нормальными путем трансплантации гемопоэтических клеток.

В опытах на грызунах с генетически детерминированным остеопетрозом (мыши op/op и крысы tl/tl) показали, что болезнь может быть излечена путем инъекций макрофагального колониестимулирующего фактора. У животных других линий удалось активировать остеокласты с помощью интерферона гамма. Остеопетроз у мышей линии gray-lethal исчезает после трансплантации клеток селезенки или костного мозга.

2. Трансплантация костного мозга HLA-идентичных доноров в настоящее время все шире применяется для лечения новорожденных и грудных детей с тяжелым остеопетрозом. У нескольких реципиентов лечебный эффект трансплантации сохранялся в течение 4 лет.

3. Имеются сообщения об успешном лечении остеопетроза макрофагальным колониестимулирующим фактором, интерфероном гамма, кальцитриолом и ПТГ.

Литература

1. Broner CW, et al. Hypermagnesemia and hypocalcemia as predictors of high mortality in critically ill pediatric patients. Crit Care Med 18:921, 1990.

2. Burritt MF, et al. Pediatric reference intervals for 19 biologic variables in healthy children [see comments] Mayo Clin Proc 65:329, 1990.

3. Byers PH, et al. Osteogenesis imperfecta: Translation of mutation to phenotype. J Med Genet 28:433, 1991.

4. Clark AG, et al. Safety and efficacy of calcium carbonate in children with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 4:539, 1989.

5. Coccia PF, et al. Successful bone marrow transplantation for infantile malignant osteopetrosis. New Engl J Med 300:701, 1980.

6. Cohn DH, et al. Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene (COL1A1). Am J Hum Genet 46:591, 1990.

7. Colletti RB, et al. Detection of hypocalcemia in susceptible neonates: The Q-oTc Interval. New Engl J Med 290:931, 1974.

8. Culler FL, et al. Impaired calcitonin secretion in patients with Williams syndrome. J Pediatr 107:720, 1985.

9. Dent CE, Friedman M. Idiopathic juvenile osteoporosis. Q J Med 34:177, 1966.

10. Forman DT, Lorenzo L. Ionized calcium: Its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 21:297, 1991.

11. Garabedian M, et al. Elevated plasma 1,25 dihydroxyvitamin D concentrations in infants with hypercalcemia and an elfin facies. New Engl J Med 312:948, 1985.

12. Gershanick JJ, et al. The association of hypocalcemia and recurrent apnea in premature infants. Am J Dis Child 113:646, 1972.

13. Gertner JM, Disorders of bone and mineral metabolism. In BE Clayton, JM Round, (eds) Chemical Pathology and the Sick Child. Oxford: Blackwell, 1984. P. 367.

14. Gertner JM, Root L. Osteogenesis Imperfecta. In JM Lane (ed) Pathologic Fractures in Metabolic Bone Disease. Orthopedic Clin N Am 20:151, 1990.

15. Glorieux FH, et al. Induction of bone resorption by parathyroid hormone in congenital malignant osteopetrosis. Metab Bone Dis Relat Res 3:143, 1981.

16. Hochman N, et al. Reversal of immune dysfunction in osteopetrotic rats by interferon-gamma: Augmentation of macrophage Ia expression and lymphocyte interleukin-2 production and proliferation. Cell Immunol 137:14, 1991.

17. Holland PC, et al. Prenatal deficiency of phosphate, phosphate supplementation, and rickets in very-low-birthweight infants. Lancet 335:697, 1990.

18. Hughes MR, et al. Point mutations in the human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets. Science 242:1702, 1988.

19. Key L, et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med 310:409, 1984.

20. Key LL Jr, et al. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 332:1594, 1995.

21. Krabbe S, et al. Bone mineral homeostasis, bone growth, and mineralization during years of pubertal growth: A unifying concept. Arch Dis Child 57:359, 1982.

22. Lajeunesse D, et al. Demonstration of an osteoblast defect in two cases of human malignant osteopetrosis. Correction of the phenotype after bone marrow transplant. J Clin Invest 98:1835, 1996.

23. Levine MA, et al. Deficient activity of guanine nucleotide regulatory protein in erythrocytes from patients with pseudohypoparathyroidism. Biochem Biophys Res Comm 94:1319, 1980.

24. Madyastha PR, et al. Cytophilic immunoglobulin G binding on neutrophils from a child with malignant osteopetrosis who developed fatal acute respiratory distress mimicking transfusion-related acute lung injury. Am J Hematol 53:196, 1996.

25. Marini JC, et al. Evaluation of growth hormone axis and responsiveness to growth stimulation of short children with osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet 45:261, 1993.

26. Marx SJ, et al. Familial hypocalciuric hypercalcemia: Mild expression of the gene. Am J Med 78:15, 1985.

27. Matsuoka LY, et al. Racial pigmentation and the cutaneous synthesis of vitamin D. Arch Dermatol 127:536, 1991.

28. McLean FC, Hastings AB. Clinical estimation and significance of calcium ion concentration in the blood. Am J Med Sci 189:601, 1935.

29. Nesbit T, et al. Crosstransplantation of kidneys in normal and hyp mice. Evidence that the hyp mouse phenotype is unrelated to an intrinsic renal defect. J Clin Invest 89:1453, 1992.

30. Nussbaum SR, et al. Highly sensitive two-site immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem 33:1364, 1987.

31. Osborne LR, et al. Identification of genes from a 500-kb region at 7q11.23 that is commonly deleted in Williams syndrome patients. Genomics 36:328, 1996.

32. Patten JL, et al. Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright's hereditary osteodystrophy. N Engl J Med 322:1412, 1990.

33. Payne RB, et al. Letter: Correction of plasma calcium measurements. Br Med J 1(904):393, 1974.

34. Rowe JC, et al. Nutritional hypophosphatemic rickets in a premature infant fed breast milk. New Engl J Med 300:293, 1979.

35. Rowe PS. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum Genet 94:457, 1994.

36. Russo AF, et al. Characterization of the calcitonin/CGRP gene in Williams syndrome. Am J Med Genet 39:28, 1991.

37. Sillence DO. Osteogenesis imperfecta: an expanding panorama of variance. Clin Orthop 191:11, 1981.

38. Specker BL, et al. Low serum calcium and high parathyroid hormone levels in neonates fed "humanized" cow's milk-based formula. Am J Dis Child 145:941, 1991.

39. Stewart AF, et al. Calcium homeostasis in immobilization: An example of resorptive hypercalciuria. N Engl J Med 306:1136, 1982.

40. Thoene JG. Cystinosis. J Inherit Metab Dis 18:380, 1995.

41. Troughton O, Singh SP. Heart failure and neonatal hypocalcemia. Br Med J 4:76, 1972.

42. Verge CF, et al. Effects of therapy in X-linked hypophosphatemic rickets. N Engl J Med 325:1843, 1991.

43. Walton RJ, Bijvoet OLM. Nomogram for derivation of renal threshold phosphate concentration. Lancet 2:309, 1975.

44. Zaloga GP. Hypocalcemia in critically ill patients. Crit Care Med 20:251, 1992.










Подробнее о препарате Кальцемин для профилактики дефицита кальция читайте здесь
Вверх | Назад

Главная | Врачам | Пациентам | Студентам | Мед.учреждения | Мед.анекдоты | Полезные ссылки



Нижегородский медицинский сайт
по вопросам размещения рекламы пишите здесь