Глава 13. Беременность и нарушения иммунитета

I. Антифосфолипидный синдром, ранее называвшийся антикардиолипиновым, был описан 10 лет назад у больных СКВ и другими коллагенозами. Сейчас его выделили в отдельную нозологическую форму. Заболевание характеризуется тромбозами артерий и вен, а также целым рядом осложнений беременности: внутриутробной задержкой развития, гибелью плода и преэклампсией. Важную роль в патогенезе болезни играют антитела к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипиновому антигену).

А. Лабораторные исследования

1. При наличии волчаночного антикоагулянта (см. гл. 6, п. IV.В.2) увеличение АЧТВ не поддается коррекции при смешивании плазмы больной и плазмы здорового донора, не содержащей тромбоцитов, в соотношении 1:1. Волчаночный антикоагулянт выявляют менее чем у 1% беременных [1].

2. Для обнаружения антител к кардиолипиновому антигену используют твердофазный иммуноферментный анализ. В норме антитела к кардиолипиновому антигену отсутствуют. Антитела к кардиолипиновому антигену (чаще класса G) обнаруживают у 2,2% беременных. В подавляющем большинстве случаев (88%) их титр низкий [2].

Б. Антитела к кардиолипиновому антигену (см. рис. 13.1).

1. In vitro антитела к кардиолипиновому антигену связываются с фосфолипидами и препятствуют активации протромбина. Это проявляется увеличением АЧТВ.

2. In vivo антитела к кардиолипиновому антигену связываются: 1) с фосфолипидами мембран эндотелиальных клеток, снижая синтез простациклина; 2) с тромбоцитами, приводя к их агрегации с высвобождением тромбоксана, что повышает риск тромбозов.

В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности. 10—20% самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлены иммунными нарушениями [3]. При двух и более самопроизвольных абортах в I триместре беременности либо гибели плода во II или в III триместре беременности необходимо исключить антифосфолипидный синдром. Другими причинами невынашивания могут быть антитела к нДНК (при СКВ) и несовместимость по HLA [4]. При однократном самопроизвольном аборте антитела к кардиолипиновому антигену обычно выявить не удается [5]. При привычном аборте их обнаруживают у 16% женщин, а среди больных СКВ или другими коллагенозами — в 2 раза чаще [6]. Прогноз уточняют на 18—24-й неделе после допплеровского исследования маточного кровотока [7] и определения уровня альфа-фетопротеина в сыворотке [8].

Г. Антифосфолипидный синдром и преэклампсия. У 15—20% беременных с преэклампсией обнаруживаются антитела к кардиолипиновому антигену. Согласно одному исследованию, из семи случаев тяжелой преэклампсии в трех развились тяжелые нарушения гемостаза, вызвавшие тромбоз глубоких вен или нарушение мозгового кровообращения [9]. В связи с этим при тяжелой преэклампсии показано определение антител к кардиолипиновому антигену.

Д. При внутриутробной задержке развития антитела к кардиолипиновому антигену обнаруживают в 25% случаев, то есть в 10 раз чаще, чем при нормальном развитии плода [10].

Е. Лечение антифосфолипидного синдрома пока не разработано. Причины заключаются в том, что не всегда удается: 1) диагностировать сопутствующие аутоиммунные заболевания; 2) стандартизировать показатели лабораторных исследований; 3) набрать для клинических испытаний достаточное количество больных.

Для лечения антифосфолипидного синдрома в настоящее время используют аспирин в малых дозах (80 мг/сут), гепарин в малых дозах, а также кортикостероиды [11—13].

После тщательного сбора анамнеза определяют АЧТВ. Если этот показатель повышен, проводят пробу на волчаночный антикоагулянт. При положительном результате назначают аспирин или гепарин. Затем определяют антитела к кардиолипиновому антигену. Если их титр невысок, дальнейшее лечение не требуется. При среднем или высоком титре назначают кортикостероиды. Лечение начинают заблаговременно, чтобы беременность наступила на фоне нормальных лабораторных показателей.

За состоянием матери и плода тщательно наблюдают, особенно начиная с 28 нед беременности. При нормальном течении беременности женщину родоразрешают на сроке 40 нед. Если в анамнезе есть указания на нарушения гемостаза, лечение антифосфолипидного синдрома продолжают после родов.

II. СКВ

А. Клиническая картина. Заболевание обычно наблюдается у женщин детородного возраста. У негров СКВ встречается в 2 раза чаще, чем у белых. Первые проявления обычно включают артрит, эритему типа бабочки и гломерулонефрит (волчаночный нефрит). СКВ — аутоиммунное заболевание, патогенез которого изучен не полностью. В сыворотке больных находят антинуклеарные антитела. Диагноз ставят на основании клинических проявлений и лабораторных показателей (см. табл. 13.1).

Б. СКВ и беременность. Влияет ли беременность на течение СКВ, сказать трудно. На основании отдельных сообщений и обзоров литературы, посвященных СКВ, четких закономерностей установить не удается [14, 15, 16, 17]. Тем не менее было замечено, что, если беременность наступила и протекала вне обострения СКВ, прогноз значительно лучше [18]. Кроме того, заболевание чаще обостряется в первые 6 нед после родов и у беременных с ХПН. Хотя непосредственной связи между тяжестью волчаночного нефрита и беременностью установить не удалось, показано, что при тяжелом поражении почек у беременных чаще развивается преэклампсия [19, 20].

В. Влияние на плод

1. Гибель плода. Риск гибели плода в I триместре беременности у больных СКВ составляет 13%, самопроизвольного аборта — 26% [21]. Особенно велик риск этих осложнений у беременных, в крови которых обнаружен волчаночный антикоагулянт или антитела к кардиолипиновому антигену [22], а также при тяжелой ХПН. Если функция почек нарушена незначительно, титры волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипиновому антигену низкие, а ремиссия до наступления беременности продолжалась не менее шести месяцев, прогноз благоприятный. Лечение не разработано.

2. Внутриутробная задержка развития возникает вследствие поражения сосудов матки. Hanly с соавт. предположили, что внутриутробная задержка развития возникает из-за уменьшения размеров плаценты [23]. При волчаночном нефрите, подтвержденном при биопсии почки, внутриутробная задержка развития встречается в 2 раза чаще [24].

3. Волчаночный синдром наблюдается у 4—8% детей, чьи матери больны СКВ [25]. Очевидно, он обусловлен проникновением через плаценту материнских аутоантител, особенно антител к Ro-антигену. Волчаночный синдром обычно проходит самостоятельно в возрасте 6 мес. Изредка наблюдается врожденная АВ-блокада.

4. Врожденная АВ-блокада. Заболевание обычно наблюдается у новорожденных, чьи матери больны СКВ или другими коллагенозами [26]. Распространенность не установлена. У плода развивается миокардит и эндомиокардиальный фиброз, нарушение проводимости между АВ-узлом и пучком Гиса, что приводит к полной АВ-блокаде и тахиаритмиям [27]. У матери и у плода находят антитела к Ro-антигену, однако четкая связь между их обнаружением и наличием АВ-блокады отсутствует. Всех беременных с СКВ обследуют на антитела к Ro- и La-антигенам. При их выявлении проводят УЗИ плода. При подозрении на нарушение проводимости у плода необходима консультация детского кардиолога для выбора дальнейшей тактики ведения беременности и лечения АВ-блокады во внутриутробном периоде.

5. «Дискоидные» высыпания — папулы и бляшки, как при дискоидной красной волчанке — наблюдаются у 50% новорожденных, чьи матери больны СКВ, вследствие проникновения через плаценту антител к Ro-антигену. Сыпь исчезает самостоятельно через 3—6 мес [25]. Лечение обычно не требуется.

6. Тромбоцитопения наблюдается у 50% новорожденных, чьи матери больны СКВ [25]. Обычно она умеренная и преходящая.

Г. Тактика ведения

1. Всем больным СКВ до беременности показано тщательное обследование. Если обнаруживают волчаночный нефрит, пневмонит или поражение ЦНС, женщине рекомендуют воздержаться от беременности до наступления ремиссии. Если беременность наступает на фоне обострения СКВ, высок риск самопроизвольного аборта, мертворождения, внутриутробной задержки развития и преждевременных родов. Кроме этого повышается риск тяжелых осложнений СКВ у матери.

2. Лабораторные исследования. Проводят общий анализ крови, в сыворотке определяют титр антител к кардиолипиновому антигену и биохимические показатели функции печени. Если титр антител значительно повышен, назначают повторные исследования. При волчаночном нефрите регулярно исследуют функцию почек. Некоторые авторы рекомендуют также определять уровень комплемента. Лабораторные исследования пока не дают возможности дифференцировать обострение волчаночного нефрита от преэклампсии.

3. Лечение

а. При обострении СКВ назначают кортикостероиды. Эти препараты не обладают тератогенным действием и лишь изредка вызывают преходящую надпочечниковую недостаточность у новорожденного. Кортикостероиды назначают в тех же дозах, что и небеременным. В родах и в течение 3 мес после родов дозу кортикостероидов слегка повышают.

б. При наличии в анамнезе указаний на нарушения гемостаза, а также при обнаружении в сыворотке антител к кардиолипиновому антигену назначают антикоагулянты. Применяют аспирин или гепарин в малых дозах [29]. Сообщалось о том, что аспирин может вызывать преждевременную отслойку плаценты [30], в связи с чем этот препарат назначают строго по показаниям.

в. Иммунодепрессанты. При неэффективности кортикостероидов в отдельных случаях применяют азатиоприн (в I триместре беременности противопоказан). Циклофосфамид назначают только по жизненным показаниям. Хлорохин беременным назначают в очень редких случаях [31].

г. При ХПН (АМК выше 30 мг% и СКФ ниже 15—20 мл/мин) показан гемодиализ или перитонеальный диализ. Последние исследования показали, что во время беременности, особенно если планируется длительное лечение, лучше проводить перитонеальный диализ [32].

4. Оценку состояния плода начинают с 28-й недели беременности. Особенно тщательно следует наблюдать беременных с ХПН и антителами к кардиолипиновому антигену. Дважды в неделю проводят нестрессовый тест и оценивают объем околоплодных вод. Стрессовый тест с введением окситоцина проводят в конце беременности. Он абсолютно показан при внутриутробной задержке развития. Развитие плода оценивают с помощью повторных УЗИ.

5. Родоразрешение проводят на сроке 40 нед (если нет показаний к досрочному родоразрешению). В родах проводят непрерывную регистрацию ЧСС плода. Кесарево сечение производят только по акушерским показаниям. При пневмоните перед родами исследуют функцию внешнего дыхания. Женщинам, которые длительно принимали кортикостероиды, во время родов их вводят в/в. Продолжительность лечения и дозы кортикостероидов в послеродовом периоде определяют индивидуально.

III. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

А. Этиология и патогенез. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, как и другие аутоиммунные заболевания, чаще развивается у женщин детородного возраста. Усиленное разрушение тромбоцитов происходит под действием антитромбоцитарных антител, относящихся к IgG. Они проникают через плаценту и могут взаимодействовать с тромбоцитами плода, что приводит к удалению последних из кровотока и тромбоцитопении. Тромбоциты, связанные с антителами, захватываются и разрушаются макрофагами селезенки и, в меньшей степени, печени.

Б. Диагностика. Диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ставят, если имеется тромбоцитопения (количество тромбоцитов ниже 150 000 мкл^–1), которую не удается объяснить другими причинами. При этом в 50% случаев обнаруживают антитромбоцитарные антитела [33]. У 30% больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой находят антитела к кардиолипиновому антигену [2].

В. Беременность не влияет на течение иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Риск акушерских осложнений и смерти матери несколько повышается, особенно если заболевание было впервые выявлено во время беременности.

Г. Влияние на плод и новорожденного. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у матери плод страдает в 50% случаев [34]. Связи между течением заболевания, уровнем тромбоцитов, а также титром антитромбоцитарных антител у матери и степенью тромбоцитопении у плода не отмечено. Перинатальная смертность достигает 15%, что не всегда связано с тромбоцитопенией [34]. Был установлен ряд закономерностей. Если заболевание впервые выявляют во время беременности, а антитромбоцитарные антитела у матери отсутствуют, тромбоцитопении у новорожденного не бывает. Напротив, при длительном течении заболевания и наличии антитромбоцитарных антител у 25% новорожденных уровень тромбоцитов оказывается ниже 50 000 мкл^–1 [35].

1. Влияние лечения матери на плод. Кортикостероиды во время беременности относительно безопасны (см. гл. 13, п. II.Г.3.а). Также сообщалось об эффективности в ряде случаев иммунной тромбоцитопенической пурпуры больших доз иммуноглобулина для в/в введения, однако при таком лечении уровень тромбоцитов в пуповинной крови плода не менялся [36].

2. Тромбоцитопения у новорожденного, как правило, преходящая и в отсутствие сопутствующих заболеваний редко сопровождается нарушениями гемостаза.

Д. Тактика ведения

1. Известно, что спленэктомия во время беременности не оказывает влияния на уровень тромбоцитов у плода и сопряжена с высоким риском летального исхода. В связи с этим операцию проводят после родов. У женщин, длительно принимающих кортикостероиды, дозу не меняют. При выраженной тромбоцитопении для временного повышения уровня тромбоцитов парентерально вводят кортикостероиды в больших дозах или применяют иммуноглобулин для в/в введения.

2. При тромбоцитопении у матери часто производят кесарево сечение, однако зависимости между методом родоразрешения (через естественные родовые пути или кесарево сечение) и риском осложнений у плода выявлено не было [37, 38]. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у матери тяжелая тромбоцитопения плода (уровень тромбоцитов ниже 50 000 мкл^–1) наблюдалась в 10—15% случаев. У 3,5% новорожденных имелась геморрагическая сыпь, случаев внутричерепного кровоизлияния и смерти не было. Если необходимо определить уровень тромбоцитов у плода, проводят кордоцентез.

Литература

1. Lockwood C. J. et al. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a general obstetric population. Am. J. Obstet Gynecol. 161:369, 1989.

2. Harris E. N., Spinnato J. A. Should anticardiolipin tests be performed in otherwise healthy pregnant women? Am. J. Obstet. Gynecol. 165:1272, 1991.

3. Chaout G. Immunology of Pregnancy. Boca Raton, FL: CRC Press, 1993.

4. Coulam C. B. Immunologic tests in the evaluation of reproductive disorders: A critical review. Am. J. Obstet. Gynecol. 167:1844, 1992.

5. Infante-Rivaud C. et al. Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies, and fetal loss. N. Engl. J. Med. 325:1063, 1991.

6. Out H. J. et al. A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 167:23, 1992.

7. Caruso A. et al. Pregnancy outcome on relation to uterine artery flow velocity waveforms and clinical characteristics in women with antiphospholipid syndrome. Obstet. Gynecol. 82:970, 1993.

8. Silver R. M. et al. Unexplained elevation of maternal serum alpha-fetoprotein in women with antiphospholipid antibodies: A harbinger of fetal death. Obstet. Gynecol. 83:150, 1994.

9. Branch D. W. et al. The association of antiphospholipid antibodies with severe preeclampsia. Obstet. Gynecol. 73:541, 1989.

10. Polzin W. J. et al. The association of antiphospholipid antibodies with pregnancies complicated by fetal growth retardation. Obstet. Gynecol. 78:1108, 1991.

11. Branch D. W. et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: An update on the Utah experience. Obstet. Gynecol. 80:614, 1992.

12. Kwak J. Y. H. et al. Reproductive outcome in women with recurrent spontaneous abortions of alloimmune and autoimmune causes: Preconception versus postconception treatment. Am. J. Obstet. Gynecol. 166:1787, 1992.

13. Silver R. K. et al. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin-positive obstetric patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 169:1411, 1993.

14. Fine L. G. et al. UCLA Conference: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Ann. Intern. Med. 94:667, 1981.

15. Lockshin M. D., Druzin M. L., Qamar T. Prednisone does not prevent recurrent fetal death in women with antiphospholipid antibody. Am. J. Obstet. Gynecol. 160:439, 1989.

16. Nicklin J. L. Systemic lupus erythematosus and pregnancy at the Royal Women's Hospital, Brisbane 1979—1989. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol. 31:128, 1991.

17. Out H. J., Derksen R. H. W. M., Christiaens G. C. M. L. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv. 44:585, 1989.

18. Mintz G. et al. Prospective study in pregnancy in systemic lupus erythematosus: Results of a multidisciplinary approach. J. Rheumatol. 13:732, 1986.

19. Hayslett J. P., Lynn R. I. Effect of pregnancy in patients with lupus nephropathy. Kidney Int. 18:207, 1980.

20. Ramsey-Goldman R. Pregnancy in systemic lupus erythematosus. Rheum. Dis. Clin. North Am. 14:169, 1988.

21. Cunningham F. G. Connective-tissue Disorders Complicating Pregnancy. In Williams Obstetrics (18th ed., Suppl. 22). Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1993.

22. Lockshin M. D. et al. Antibody to cardiolipin, lupus anticoagulant, and fetal death. J. Rheumatol. 14:259, 1987.

23. Hanly J. G. et al. Lupus pregnancy: A prospective study of placental changes. Arthritis Rheum. 31:358, 1988.

24. Gimovsky M. L., Montoro M., Paul R. H. Pregnancy outcome in women with systemic lupus erythematosus. Obstet. Gynecol. 63:686, 1984.

25. Lockshin M. D. et al. Neonatal lupus risk to newborns of mothers with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 31:697, 1988.

26. Scott J. S. et al. Connective-tissue disease, antibodies to ribonucleoprotein, and congenital heart block. N. Engl. J. Med. 309:209, 1983.

27. McCue C. M. et al. Congenital heart block in newborns of mothers with connective tissue disease. Circulation 56:82, 1977.

28. Weston W. L. et al. A serologic marker for neonatal lupus erythematosus. Br. J. Dermatol. 107:377, 1982.

29. Buchanan N. M. M. et al. A study of 100 high risk lupus pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol. 28:192, 1992.

30. Sibai B. et al. Prevention of preeclampsia: A double-blind, placebo-controlled trial. Am. J. Obstet. Gynecol. 168:286, 1993.

31. Gimovsky M. L., Montoro M. Systemic lupus erythematosus and other connective tissue diseases in pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 34:35, 1991.

32. Elliot J. P. et al. Dialysis in pregnancy: A critical review. Obstet. Gynecol. Surv. 46:319, 1991.

33. McMillan R. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 304:1135, 1981.

34. Noriega-Guerra L. et al. Pregnancy in patients with autoimmune thrombocytopenic purpura. Am. J. Obstet. Gynecol. 133:439, 1979.

35. Samuels P. et al. Estimates of risks of thrombocytopenia in the offspring of pregnant women with presumed immune thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 323:229, 1990.

36. Mizunuma H. et al. A new approach to idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy by high-dose immunoglobulinG infusion. Am. J. Obstet. Gynecol. 148:218, 1984.

37. Burrows R. F., Kelton J. G. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: Assessing the risk for the infant at delivery. Obstet. Gynecol. Surv. 48:781, 1993.

38. Cooke R. L. et al. Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy: A reappraisal of management. Obstet. Gynecol. 78:578, 1991.